Új kutatási eredmények az arthritis terápiájában

Az immunsejtek mozgásáról képfelvételt készítő új megközelítés segítségével a Massachusetts General Hospital (MGH) Center for Immunology and Inflammatory Diseases (CIID) kutatói azonosították az ízületi gyulladás kezdeti lépéseit egy gyulladásos arthritis modellben.

A Science Immunology című folyóiratban közzétett cikkükben leírják, hogy egy specifikus molekula – a C5a komplement – szükséges ahhoz, hogy a neutrofil sejtek az ízületi felszínekhez, majd az ízület belsejébe vándoroljanak.

„A gyulladásos arthritis kiváltó oka az, hogy az immunsejtek a véráramból az ízületbe vándorolnak egy kemoattraktáns vegyületek és adhéziós receptorok által szabályozott folyamat során” – magyarázza a kutatás vezetője. „Amikor viszont a betegség szimptomatikussá válik, már nehéz meghatározni a kiindulási lépést, ami ezt elindította, és a különböző kemoattraktánsok specifikus szerepét. A kutatásunk célja ennek a folyamatnak a jobb megértése volt.”

A gyulladásos artritisz kategóriájába számos autoimmun ízületi betegség tartozik, például a rheumatoid artritisz és a lupusz, és sok esetben a 3. típusú hiperszenzitivitás következtében kialakuló gyulladás okozza. Ez a reakció az immunkomplexek lokális akkumulációjának az eredménye, amelyek a szövetekben lerakódva gyulladásos válaszreakciót váltanak ki. A 3. típusú hiperszenzitivitás során a jelenlegi értelmezés szerint a szövetekben lerakódó immunsejtek egy specifikus receptormolekulán keresztül érzékelik az immunkomplexek jelenlétét, és gyulladásos faktorokat szabadítanak fel, amelyek aktiválják az ereket borító endotélsejteket, amelyek serkentik a neutrofilek migrációját.

A gyulladásos folyamat elindulása után a neutrofil sejtek interleukin-1-et szabadítanak fel, ami serkenti a kemokinek termelődését, ezáltal további neutrofil sejteket vonzva az ízületbe. Az ízületben található neutrofilek közvetlenül is termelnek kemokin vegyületeket, amelyek szintén fokozzák a sejtek migrációját és az ízületen belüli túlélésüket.

„Az immunsejtek ízületbe való belépésének kontrollja egy lehetőséget teremthet új terápiás eljárások kidolgozására, és ezáltal az arthritis tüneteinek enyhítésére” – fejtette ki Dr. Luster, a Harvard Medical School professzora. „Az ízületi képalkotó módszerek segíthetnek egy gyógyszer terápiás hatásának értékelésében, és ha a folyamatot egynél több kemoattraktáns vegyület mediálja, akkor a mechanizmus megértése olyan kombinációs terápiás megtervezését teheti lehetővé, amelyek a gyulladásos folyamat egyes lépéseit teljesen leblokkolják.”

A kutatócsoport tovább elemzi az ízületek jellemzőit, amelyek a C5a a 3. típusú hiperszenzitivitás kiváltásában játszott kritikus szerepének hátterében állnak, valamint az endothel sejtek falában expresszálódó specifikus molekulák szerepét a C5a és más kemokinek az ízületből a véráramba történő transzportjában.

Új monoklonális antitestek fejlesztése a rheumatoid arthritis kezelésére

A rheumatoid arthritis (RA) a leggyakoribb autoimmun betegség, a populáció mintegy 0,8%-át érinti. Az elmúlt évtizedben e krónikus betegség kezelésében forradalminak tekinthető áttörést jelentett a monoklonális antitestek és fúziós fehérjék alkalmazása, melyek többe között a TNF-alfa targetálásán keresztül fejtik ki hatásukat. Ezzel együtt a betegek mintegy 1/3-a nem reagál e terápiákra, tehát marad még megoldandó kérdés nem kevés. Az egy évtized arra is alkalmas volt, hogy a klinikum, a nemzeti kormányok, a gyógyszerhatóságok a monoklonális antitestekkel folytatott biológiai terápiákat besorolják a terápiás fegyvertárba.

Monoklonális antitestek tervezése

Kohler és Milstein eredeti ötlete nyomán (hybridoma módszer az immunizált B-lymphocyták immortalizálására) gyorsan kiderült, hogy az új monoklonális antitesteknek jelentős klinikai hasznuk lehet. Az egér-antitesteken a megfelelő humán aminosavak beillesztésével a molekulák immunogenitása csökkenthető volt. Létrejöttek a kiméra-antitestek, pl. az infliximab és rituximab, amelyek RA indikációt nyertek (1999, 2006.) Biológiai természetük következtében nem kevés a hiperszenzitivitás, vagy az infúziós beadást követő reakció, egyes esetekben a csekély klinikai hatásosság.

Áttörést jelentett e területen az ún. complementarity determining region (CDR) loop grafting módszer alkalmazása. Az így létrehozott új, humanizált monoklonális antitestekben már elenyésző az egérből származó aminosavak aránya. Jelenleg (brit adatok) az RA kezelésére a tocilizumab elfogadott szer, (anti-IL-6R antitest) készítmény, számos készítmény nyert törzskönyvezést egyéb klinikai területeken, pl. onkológia (trastuzumab, bevacizumab), asthma (omalizumab) SM (natalizumab).

A rekombináns humán antitestek két alternatív technológiával készülnek: a humán antitest fragmentumok ún. phage display módszerével, ill. humán Ig-géneket expresszáló transzgénikus egerek révén.

Az RA kezelésében alkalmazható újabb szerek

Az újabb szerek iránti igény nemcsak klinikai indíttatású volt, hanem a döntéshozók és a betegek részéről felmerült igények alapján fontossá vált a költséghatékonyság, és könnyebb alkalmazhatóság kérdése is. Hatékonyabbaknak kell lenniük a meglévő terápiáknál, ez megint alapkérdés.

A TNF-gátló szerek második generációjába tartozó golimumab sc. adható molekula, mely meghaladja az iv. alkalmazható kimerikus infliximab hatásosságát. Az új terápiák hatékonysága jelentős mértékben múlik az IgG farmakokinetikájának megértésén, ez alapján a biológiai elérhetőség javításán. Nagyobb affinitású variánsok létrehozásával, a megfelelő régiók mutációja révén hatásosabb lehet az antigén-antitest interakció.

A többszörözött hatás felé

A monoklonális antitestek terápiás ereje a target molekula irányában kifejtett nagy specifitásban rejlik. RA, és hasonló komplex betegségek esetén valószínűnek tűnik, hogy egyetlen "célzott" monoklonális antitest kevés a teljes patológiás folyamat befolyásolásához. Ezért ésszerűnek látszik, az új terápiák hatékonyság-növelése RA esetén. Viszont a készítmények magas költségvonzata miatt nem látszik járható útnak két monoklonális antitest-készítmény egyidejű alkalmazása. E probléma megoldására indult kutatás az egyidejűleg több anyagcsereút befolyásolására képes single antitest-molekulák kidolgozására, ezek megnevezésére a bi- vagy multispecifikus műszót használják. Egyelőre egy bispecifikus molekula nyert terápiás indikációt e körből, a catumaxomab, amely bispecifikus patkány/egér kiméra molekula, az EpCAM és CD3 tegetekkel, javallata pedig a malignus ascites. Vannak természetesen egyéb ígéretes gyógyszerjelöltek – és biztató preklinikai eredmények egyéb kórképekben is,

Míg a többszörös anyagcsereutak kutatása nyilvánvalónak látszik, a kétirányú hatékonyság igénye felveti a gyógyszerkombináció kérdését. Értelemszerű lenne e szerek igen hasonló faramkodinámiája – és farmakokinetikája, valójában azonban nem ez a helyzet. RA-kezelésre irányuló klinikai vizsgálatokban pl. az anakinra + etanercept kombináció jelentősen emelte a fertőzésekkel járó mellékhatások arányát, mely nagyobb kockázat volt, mint a kombinációs terápiából adódó haszon. A többszörös anyagcsereutak megcélzása is emelheti (majd) a mellékhatások számát, arányát.

A depresszió jelentősen növeli az artritisz kockázatát a pszoriázisos betegeknél

A pszoriázis egy élethosszig tartó betegség, amely súlyos bőrgyógyászati és általános panaszokkal jár, és számos betegség kockázatát növeli. A kanadai Calgary egyetemének egy multidiszciplináris kutatócsoportja azt találta, hogy azoknál a pszoriázisos betegeknél, akiknél depresszió lépett fel, 37 százalékkal magasabb volt az arthritis psoriatica kialakulásának kockázata. A kutatás eredményei a Journal of Investigative Dermatology folyóiratban jelentek meg.

A pszoriázisos betegek körülbelül 8,5 százalékánál alakul ki pszoriázisos ízületi gyulladás, amelyet a pszoriázis mellett az ízületek körüli fájdalom és gyulladás jellemez.

„Hosszú évek óta a reumatológusok és bőrgyógyászok igyekeznek megérteni, hogy melyik pszoriázisos betegnél fog kialakulni arthritis psoriatica, és hogyan lehet minél hamarabb felismerni a betegséget” – magyarázta a kutatás vezetője, Dr. Cheryl Barnabe.

A pszoriázisban szenvedő betegek között gyakori a depresszió. Egy új kutatás alapján, amely igazolta, hogy a súlyos depressziós zavarok a szisztémás gyulladásos folyamatok fokozódásával vannak összefüggésben, a kutatók felállítottak egy hipotézist, amely szerint azoknál a pszoriázisos betegeknél, akinél depresszió alakul ki, nagyobb a kockázata az arthritis psoriatica kialakulásának.

A kutatók egy angliai alapellátási adatbázis segítségével 70 ezer beteget azonosítottak, akiknél a közelmúltban diagnosztizáltak pszoriázist. Az utánkövetési adatok alapján azonosították azokat a betegeket, akiknél később depresszió lépett fel, illetve arthritis psoriatica alakult ki. A betegek utánkövetése legfeljebb 25 évig tartott vagy addig, amíg az arthritis psoriatica kialakult.

A statisztikai elemzés igazolta, hogy azoknál a pszoriázisos betegeknél, akiknél súlyos depressziós zavar alakult ki, az arthritis psoriatica kockázata 37 százalékkal magasabb volt, még az olyan tényezők kizárása után is, mint az életkor és az alkoholfogyasztás.

A kutatás rávilágít arra, hogy nagy szükség van a kezelőorvosok odafigyelésére pszoriázisos betegek esetében, hogy az esetlegesen jelentkező depressziót felismerjék és megfelelően kezeljék. A kutatás felveti a depresszió és az arthritis psoriatica fokozott kockázata közötti összefüggés hátterében álló biológiai mechanizmusok kérdését is, amelyek lehetnek a megváltozott szisztémás gyulladásos folyamatok következményei, vagy akár életmódbeli tényezők eredményei, mint például fizikai aktivitás vagy táplálkozás, amelyeket a depresszió közismerten hátrányosan befolyásol.

"Általában hajlamosak vagyunk a depressziót egy csupán pszichológiai vagy érzelmi zavarként kezelni, de fontos tudatosítani, hogy vannak fizikális hatásai is, például a gyulladásos és immunmarkerek működésének megváltozása” – teszi hozzá Dr. Scott Patten, a Hotchkiss Brain Institute munkatársa. „A depresszió számos krónikus betegség szempontjából jelenthet rizikótényezőt, és ez a kutatás annak a példája, hogy az adatelemzés hogyan képes ilyen összefüggések azonosítására.”

Új, szájon át alkalmazható metotrexát készítményt engedélyezett az EMA

Engedélyezte az Európai Gyógyszerügynökség a Jylamvo belsőleges oldat forgalomba hozatalát. A Jylamvo milliliterenként 2 mg metotrexátot tartalmaz, javallott aktív rheumatoid arthritis felnőtt betegeknél, súlyos, juvenilis idiopathiás arthritisben, súlyos psoriasisban és akut lymphoblastos leukaemia fenntartó kezelésében.

Terápiás válasz általában körülbelül 4-8 hét után várható. A kívánt terápiás hatás elérése után az adagot fokozatosan a lehető legkisebb, hatékony fenntartó adagra kell csökkenteni. A kis dózisú metotrexátot 3 éves és annál idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél alkalmazzák az ALL fenntartó kezelésére, más citosztatikumokkal kombinációban, összetett kezelési protokollok keretében.

Mivel a metotrexát felezési ideje a négyszeresére is nőhet azoknál a betegeknél, akiknél kóros folyadékfelhalmozódás áll fenn, szükségessé válhat a dózis csökkentése, vagy egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítása.

A reumatológiai vagy bőrgyógyászati betegeket egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a kezelést csak hetente egyszer és nem naponta kell alkalmazni. A metotrexát nem megfelelő alkalmazása súlyos, akár halálos kimenetelű mellékhatásokhoz vezethet. A betegeket a kezelés alatt megfelelő megfigyelés alatt kell tartani, hogy az esetleges toxikus hatások vagy mellékhatások jeleit minimális késedelemmel észleljék és értékeljék.

A beteg különösen szigorú megfigyelése javasolt, ha előzőleg sugárterápiában részesült (különösen a kismedence területén), a vérképző rendszere funkcionálisan károsodott (pl. korábbi sugár- vagy kemoterápiát követően), általános állapota leromlott, illetve ha idős betegről vagy nagyon fiatal gyermekről van szó.

A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók veszélye miatt a kezelőorvosnak a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtania a kockázatokról (beleértve a toxicitás okozta korai panaszokat és tüneteket is) és a javasolt óvintézkedésekkel kapcsolatban. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha a túladagolás bármilyen tünete fordulna elő, és a túladagolás tüneteit monitorozni kell (beleértve a rendszeres laboratóriumi vizsgálatokat is). A heti 20 mg-ot (10 ml) meghaladó adag alkalmazása a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió jelentős növekedésével járhat.

A betegnél figyelni kell a légzésfunkció romlás tüneteit, és szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni. A metotrexát-kezelés alatt jelentkező, pulmonalis érintettségre utaló tünetek (különösen száraz, nem produktív köhögés) és a nem specifikus pneumonitis potenciálisan súlyos károsodás jelei lehetnek, és ilyenkor a kezelés leállítása és gondos monitorozás szükséges. Bár a klinikai kép változó, a metotrexát által indukált tüdőbetegségben szenvedő betegeknél jellemzően láz, köhögés, légszomj és hypoxaemia jelentkezik. A lehetséges fertőzés kizárása érdekében mellkasröntgent kell készíteni.

A metotrexát-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik pulmonalis tüneteket mutatnak, és azonnali vizsgálatot kell végezni (beleértve a mellkasröntgent is) a fertőzés és a daganat kizárására.

A metotrexáttal végzett kezelés alatt opportunista fertőzések léphetnek fel, beleértve a Pneumocystis jiroveci által okozott tüdőgyulladást is, amely akár halálos kimenetelű is lehet. Ha a betegnél pulmonalis tünetek lépnek fel, a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia lehetőségével is számolni kell. Különös óvatosság szükséges csökkent légzésfunkciójú betegek esetében.

Fokozott óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B vagy C) jelenléte esetén is, mivel ezek a fertőzések aktiválódhatnak.

A megfelelő D-vitamin szint segíthet a rheumatoid arthritis megelőzésében

A birminghami egyetem kutatói által végzett kutatás feltárta, hogy a megfelelő D-vitamin szint fenntartása hozzájárul a rheumatoid arthritis és hasonló gyulladásos megbetegedések sikeres prevenciójához. A kutatás azt is igazolta, hogy a D-vitamin hatékony lehet a gyulladás kialakulásának megelőzésében, de a már fennálló gyulladás esetén kisebb mértékű a kedvező hatása, mivel a gyulladásos betegségek, így a rheumatoid arthritis is, D-vitamin inszenzitivitás kialakulásával jár.

A vizsgálat egy másik fontos eredménye az, hogy a D-vitamin által a gyulladásos betegségre gyakorolt gátló hatás nem jelezhető előre egészséges sejtek segítségével vagy akár gyulladásos betegségben szenvedő betegek véréből sem, mivel a gyulladásos szövetből származó sejtek rendkívül heterogének.

A kutatók azt a következtetést vonták le, hogy a D-vitamint rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén a kezelőorvosoknak a jelenleg ajánlott dózisnál sokkal nagyobb adagot kellene felírniuk, vagy valamilyen egyéb terápiával kell korrigálniuk az ízületen belül az immunsejtek D-vitamin inszenzitivitását.

A csontokra gyakorolt jól ismert hatása mellett a D-vitamin egyben erős immunmodulátor is, autoimmun betegségekben gátolja a gyulladásos reakciókat, és rheumatoid arthritisben gyakori a D-vitamin hiány. A kutatás, amelynek összefoglalója a Journal of Autoimmunity folyóiratban jelent meg, rheumatoid arthritisben szenvedő betegektől vett perifériás vérminták és szinoviális folyadék összetételét elemezte. A kutatás vezetője szerint a D-vitamin szerepével kapcsolatos eddigi kutatási eredmények vérminták elemzésén alapulnak, amelyek nem tükrözik pontosan a gyulladás helyére jellemző állapotot.

„Ennek feltárása érdekében megvizsgáltuk a D-vitamin aktív formája által kiváltott válaszreakciókat a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek immunsejtjeiben, és azt tapasztaltuk, hogy az ugyanezektől a betegektől vett vérmintákkal összehasonlítva a gyulladt ízületek immunsejtjei sokkal kevésbé voltak érzékenyek a D-vitaminra. Ennek az oka minden valószínűség szerint az, hogy a gyulladt ízületekből származó immunsejtek hajlamosabbak a gyulladásos reakcióra, így kevésbé vehetők rá a változásra, annak ellenére, hogy rendelkeznek a D-vitamin által kiváltott válaszreakcióhoz szükséges mechanizmussal.”

A kutatás vezetője szerint az eredmények azért voltak meglepőek, mert arra számítottak, hogy a reumás ízületből származó sejtek ugyanúgy reagálnak majd a D-vitaminra, mint a szervezet más sejtjei, és az a tény, hogy ez nem így van, jelentős mértékben befolyásolhatja azt, hogy a D-vitamint milyen módon lehet a jövőben a gyulladás terápiájában alkalmazni.