A daganatellenes immunsejtek meghatározzák a tüdőrákos betegek túlélési esélyeit

A Nature Immunology folyóirat június 19-ei számában közzétett cikkükben a La Jolla Institute for Allergy and Immunology kutatói a T-sejteknek egy olyan, a daganatokban található alpopulációjáról számoltak be, amely alapján meg lehet állapítani, hogy melyik beteg immunrendszere lesz képes hatékonyan felvenni a harcot a tumorral szemben, és kié nem.

„A daganatos betegek immunsejtjeinek szisztematikus tanulmányozása rendkívül sok információt tud szolgáltatni” – mondta a kutatás vezetője. „Kiindulási vizsgálatként szolgálhat annak meghatározására, hogy a beteg reagálni fog-e az immunterápiára, és segít a megfelelő gyógyszer kiválasztásában.” A tumor-infiltráló T-sejtek szisztematikus elemzése új betekintést ad a sejtek alapvető biológiai folyamataiba is, ami új immunterápiás szerek célpontjait tárhatja fel.

A kutatók kezdetben azt találták, hogy amikor a T-sejtek elárasztották a tumort, akkor a túlélés javult. Idővel azonban felfedezték, hogy a T-sejtek elveszítik ezt a kezdeti lendületüket, és a tumorsejtek kerekednek felül. Az utóbbi évtizedben ennek az okát is megtalálták: a tumor vagy annak környezet olyan gátló molekuláris szignálokat bocsát ki, ami megszakítja az immunválaszt, és láthatatlanná teszi a tumorsejteket az immunrendszer számára.

Az immunterápiás daganatellenes szerek egy csoportja, az ellenőrző pont blokád inhibitorok gátolják a két ismert molekula egyikét, a PD-1-et vagy a CTLA-4-et, amelyek lehetővé teszik a tumorsejtek számára, hogy az immunrendszer elől elrejtőzve túléljenek és szaporodjanak.

„A PD-1 és CTLA-4 alapú immunterápia esetén az jelenti a kihívást, hogy ha működnek, akkor nagyon hatékonyak, de csak a betegek körülbelül 30 százalékánál működnek” – magyarázta a cikk szerzője. „Ha az immunterápiás kezeléseket az alapján végezzük, hogy az aktivált T-sejtek elpusztítják a daganatsejteket, akkor nagyon fontos azt feltárni, hogy milyen ezeknek a T-sejteknek a transzkripciós profilja, milyen molekulákat termelnek?”

Annak fetárására, hogy egyes betegek miért nem reagálnak a kezelésre, illetve a legnagyobb valószínűséggel reagáló betegek azonosítására a kutatók fejlett genomikai módszereket alkalmaztak egy erőteljes daganatellenes immunválasz molekuláris jellemzőinek meghatározása érdekében egy frissen reszekált tumormintán. 41 fej- és nyaktumor, valamint 36 kezeletlen, korai fázisú tüdőrák mintából származó citotoxikus T-sejteket (CTL) izoláltak, majd ezek génexpressziós profiljait összehasonlítva olyan közös molekuláris ujjlenyomatot azonosítottak a különböző daganattípusokban, ami a tumorsejteket infiltráló CTL sejtek jelentős átprogramozását támasztja alá.

A közös molekuláris jellemző mellett a tumort infiltráló CTL-ek nagymértékben eltérnek a T-sejt aktivációval összefüggésben expresszált molekulák tekintetében. „Nagyon nagymértékű a heterogenitás, ami számos vonatkozásban kihat az immunterápiára. Ismerjük a hagyományos immunterápiás célpontokat, de ezek nem expresszálódnak minden egyes betegnél, ami azt jelenti, hogy nem minden betegnél érdemes alkalmazni a PD-1-re és CTLA-4-re ható immunterápiás szereket. Ezért ilyen fontos a teljes transzkripciós profil ismerete, hogy megértsük az immunrendszer komplex működését, és új terápiás célpontokat azonosítsunk.”

Érdekes módon a szöveti memória T-sejtek (TRM) jelenlétét jelző génexpressziós mintázatok a jobb tumorellenes aktivitással voltak összefüggésben. A csak nemrég azonosított TRM sejtek helyi gyorsreagálású egységként működnek, amelyek gyors, lokális immunreakciót és védelmet biztosítanak. Egy független, 689 betegből álló csoporton végzett átfogó elemzés igazolta, hogy a nagy TRM-denzitású betegek túlélése szignifikánsan hosszabb volt, ami alátámasztja, hogy ezek a sejtek kulcsfontosságúak a tumor kiújulásával szembeni védelemben.

„Egy daganat eltávolításakor a beteg gyakorlatilag egy időzített bombává válik: egyes betegeknél kiújul a daganat, másoknál nem. A mi kutatásunk az igazolja, hogy a TRM sejtek jelenléte fontos tényező annak meghatározásában, hogy egy beteg hatékony immunválaszt ad-e a daganatra és hogy tovább fog-e élni.”

További információ: Tissue-resident memory features are linked to the magnitude of cytotoxic T cell responses in human lung cancer, Nature Immunology (2017). DOI: 10.1038/ni.3775