Új kutatási eredmények a rezisztens baktériumok elleni terápiás lehetőségekkel kapcsolatban

Új antibiotikum-kombinációval legyőzhető lehet a szuperbaktérium

Kutatók igazolták, hogy az aztreonám, amikacin és polimixin-B kombinációja képes volt 24 órán belül elpusztítani az mcr-1 és ndm-5 géneket hordozó E. coli baktériumot, valamint megakadályozta a baktériumok újbóli szaporodását is. A hagyományos antibiotikum-kombinációk hatástalanok voltak az E. colival szemben, és a rezisztencia is gyorsan kialakult.

 Az amerikai kutatók azért kerestek új adagolási stratégiát és vizsgáltak többféle antibiotikum-kombinációt, hogy elkerülhető legyen a nagy dózisú polimixinek felírása, illetve hogy az egyes antibiotikumok hátrányos tulajdonságait ellensúlyozzák. Miután 15 antibiotikum több tucat kombinációját megvizsgálták, amelyeket polimixin-B-vel alkalmaztak együtt, a kutatók két hatékony kezelést fedeztek fel. A polimixin-B és aztreonám, illetve polimixin-B és amikacin kombinációjának eredményeként a baktériumszám 24 óra elteltével nullára csökkent.

 Ugyanakkor 96 óra után az E. coli képes volt ismét elérni a kiindulási szintet, és 10 nappal később az amikacin-rezisztens törzsek alcsoportja jelent meg polimixin-B és amikacin kezelés hatására. A polimixin-B és aztreonám hatására az E. coli perzisztens nem osztódó állapotba került, és csak a háromféle antibiotikum kombinációja eliminálta a baktériumot.

 „Tudtuk, hogy a polimixinek önmagukban nem lesznek elég hatékonyak. Végül csak a háromféle gyógyszer szinergista hatása volt elégséges a baktériumok elpusztításához” – mondta a kutatás vezetője. Az ígéretes új eredmények az mcr-1 és ndm-5 törzsek elleni kezelési lehetőség alapjául szolgálhatnak.

 „A Gram-negatív baktériumok, különösen az mcr-1 gént hordozó E. coli által jelentett fenyegetés aggasztó” – tette hozzá Dr. Bulman. „Véleményünk szerint az mcr-1 és ndm-5 megjelenése egyre szélesebb körben el fog terjedni, és bár az antibiotikumok aranykora még nem ért véget, de mindenképp szeretnénk segíteni a klinikusoknak az új baktériumtörzsek megjelenésére.”

 „Az mcr-1 és ndm-5 törzsek valós fenyegetést jelentenek, egyrészt a rezisztencia nagy mértéke, másrészt a közösségben történő gyors terjedés miatt, ezért kellett a hagyományos kombinációkon túl kiterjesztenünk a kutatást.”

 Ez a kutatás az első, amelyben három gyógyszer együttes alkalmazásával dolgoztak ki terápiás opciót az mcr-1 és ndm-5 géneket hordozó szuperbaktérium ellen. Az antibiotikum-rezisztens baktériumok gyors terjedése ismét előtérbe helyezte a polimixin típusú antibiotikumokat, amelyek hatékonyak, de vesekárosító hatásuk miatt ritkán alkalmazzák őket. Az új gyógyszerkombináció részeként a polimixinek is szélesebb körben hasznosíthatóak lehetnek.

Új kezelési lehetőség a gyógyszerrezisztens baktériumok ellen

 A PLOS One folyóiratban közzétett kutatás eredményei szerint olyan új vegyületcsoportot fedeztek fel kutatók, amelyek kiegészíthetik vagy akár helyettesíthetik is a hagyományos antibiotikumokat, amelyek a gyógyszerrezisztens baktériumtörzsek miatt elveszítették a hatékonyságukat.

 Az antibiotikum-rezisztencia által jelentett fenyegetettség folyamatosan növekszik, évente 700 000 ember hal meg világszerte gyógyszerrezisztens infekciók, például tuberkulózis, HIV és malária miatt. Az antibiotikum-rezisztencia helyzetét összefoglaló jelentés szerint az antibiotikum-rezisztens infekciók 2050-re 10 millió ember halálát fogják okozni, ha nem történik előrelépés a megállításukra.

 Az új kutatás során felfedezték, hogy a kolisztin antibakteriális aktivitása szignifikáns mértékben fokozódott, amikor egy új mangán-trikarbonil komplexszel kombinációban alkalmazták. A kombináció sokkal hatékonyabb volt a gyógyszerrezisztens baktériumok elpusztításában, mint az önmagában alkalmazott kolisztin. Egy másik állatkísérletben is igazolták ezt a fokozott aktivitást, amely során a kombinációs kezelés 87 százalékos túlélést eredményezett, szemben az önmagában alkalmazott kolisztinnel elért 50 százalékkal.

 A kutatás vezetője szerint „az antibiotikum-rezisztencia állandó fenyegetést jelent, mivel a baktériumok rendkívül gyors ütemben alkalmazkodnak, és ennek következtében egyre nehezebbé válik a bakteriális fertőzések kezelése. Ennek az új kombinációnak az alkalmazása által viszont képesek vagyunk fokozni az antibiotikum hatásosságát, és olyan antibiotikumokat is sikerrel aktiváltunk ennek a fémvegyületnek a segítségével, amelyekről már lemondtunk.”

 A Patológiai és Infektológiai osztály professzora szerint az antibiotikum-rezisztencia példátlan veszélyt jelent, ezért égető szükség van az ilyen innovatív fejlesztésekre.

Kedvezőek az új kísérleti antibiotikummal elért eredmények

Pozitívak az omadaciklinnel végzett klinikai vizsgálatok eredményei az új antibiotikumot fejlesztő cég szerint. A fázis 3 vizsgálatban az omadaciklin és a moxifloxacin napi egyszeri orális és intravénás alkalmazását hasonlították össze.

A két antibiotikumot közösségben szerzett bakteriális pneumonia (CABP) kezelésében hasonlították össze. Ez a kutatás már a második pozitív kimenetelű fázis 3 vizsgálat, amit omadaciklinnel végeztek, és amely kutatások az FDA és az EMA által kiadott forgalomba hozatali engedélyek iránti kérelmek alapját képezik.

„Ez a kutatás igazolja az omadaciklin potenciálját a CABP terápiájában, ami egy jelentős és súlyos egészségügyi probléma” – mondta a gyógyszert fejlesztő Paratek elnök-vezérigazgatója. „Ez a fázis 3 vizsgálat a korábbi, bőrinfekciók kezelését értékelő kutatásokkal együtt megfelelő alapot szolgáltatnak az engedélyezéshez, amire 2018-ban szeretnénk is sort keríteni.”

Az OPTIC nevű nemzetközi vizsgálat a napi egyszer intravénásan vagy orálisan adott omadaciklin, illetve iv. vagy orálisan alkalmazott moxifloxacin biztonságosságát és hatásosságát értékelte. A vizsgálatban 774 beteget randomizáltak. Az omadaciklin megfelelt az FDA elsődleges végpontokra vonatkozó követelményének a korai klinikai válasz (ECR) során a kezelés megkezdése után 72-120 órával. Az ECR aránya az omadaciklin esetében 81,1 százalék, a moxifloxacin esetében 82,7 százalék volt.

Emellett az FDA által meghatározott másodlagos végpontok alapján is értékelték az omadaciklint a kezelés utáni értékelési (PTE) viziten, a terápia befejezését követően 5-10 nappal, és azt statisztikailag egyenértékűnek találták.

A PTE időpontjában az EMA elsődleges végpontja a III-as és IV-es PORT (Pneumonia Severity Index) pontszámú betegeknél a kezelésbe vont (ITT) és a klinikailag értékelhető (CE) populációban tapasztalt hatásosság volt. Az omadaciklin magas válaszarányt eredményezett mindkét populációban.

„A klinikai programunkban most már több mint 1500 beteg kezelése alapján szereztünk tapasztalatot az omadaciklinnel kapcsolatban, és nagyon meg vagyunk elégedve a biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági profiljával” – mondta a Paratek orvosigazgatója.

A vizsgálat során az omadaciklin összességében biztonságos és jól tolerálható volt. A kezelés során fellépő nemkívánatos hatások közül az ALT-emelkedés (3,7% vs 4,6%) és a hypertonia (3,4% vs 2,8% volt a leggyakoribb. Gasztrointesztinális mellékhatások közül a hányás (2,6% vs 1,5%), hányinger (2,4% vs 5,4%) és hasmenés (1,0% vs 8,0%) fordult elő. Az omadaciklin-csoportban nem fordult elő clostridium difficile colitis vagy infekció, szemben a moxifloxacinnal kezelt betegekkel, akik között hét ilyen eset volt (1,8%).

A nemkívánatos hatások aránya 41.1 százalék volt az omadaciklin esetében, míg a moxifloxacin esetében 48,5 százalék, a gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos hatások esetén ez az arány 10,2 százalék, illetve 17,8 százalék volt. Súlyos nemkívánatos hatás az omadaciklinnel kezelt betegek 6 százalékánál és a moxifloxacinnal kezelt betegek 6,7 százalékánál fordultak elő, a mortalitás az omadaciklin esetében 2,1 százalék volt, a moxifloxacin esetében pedig 1,0 százalék.

„A közösségben szerzett bakteriális pneumonia az Egyesült Államokban évente körülbelül 3,3 millió hospitalizációt tesz szükségessé, és a mortalitás kockázata is jelentős, 5 százalék feletti, ami összességében jelentős terhet ró az egészségügyi ellátó rendszerre” – mondta a Northeast Ohio Medical University tanszékvezetője. „Az antibiotikum rezisztencia egy jelentős probléma, mivel 2010 óta a baktériumok érzékenysége gyakorlatilag minden antibiotikummal szemben csökkent. Új hatóanyagokra van szükség, és az omadaciklinnel kapcsolatos pozitív eredmények utat nyitnak ennek.”

Áttörést hozhat egy új felfedezés az antibiotikum-rezisztencia legyőzésében

Az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia terjedése megállíthatatlannak látszik és világszerte hatalmas kihívást jelent az egészségügyi ellátórendszerek számára. Az antibiotikumok, mint például a penicillinek, cefalosporinok és karbapenemek a leggyakrabban felírt gyógyszerek közé tartoznak.

 A bristoli egyetem kutatói egy új közleményükben összefoglalták a béta-laktám antibiotikumokkal szembeni rezisztencia két legfontosabb mechanizmusát. Az egyik esetben a baktériumok korlátozzák az antibiotikumok bejutását a sejtekbe, a másikban pedig a baktériumok béta-laktamázt termelnek, ami hatástalanítja a sejtbe bejutó antibiotikumot. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy a béta-laktamázt gátló vegyületekkel az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia jelentős része visszafordítható lehet.

 A korábbi kutatások eredményei alapján az oxfordi egyetemmel együttműködve a bristoli kutatók kétféle béta-laktamáz inhibitor hatékonyságát tanulmányozták egy magas rezisztenciával rendelkező baktériumnál. Többféle módszer segítségével a kutatók megvizsgálták az avibactamot, ami egy nemrégiben forgalomba került enziminhibitor, és a biciklusos boronát inhibitort, amelyről ez a kutatócsoport adott ki először közleményt 2016-ban.

 A vizsgálatok során mindkét enziminhibitor hatástalannak bizonyult a béta-laktám ceftazidim laktamáz-enzimmel szemben való védelmében, viszont egy másik antibiotikummal, aztreonammal párosítva az inhibitorok rendkívül hatékonyak voltak, és még a legrezisztensebb baktériumok egy részét is elpusztították.

 Dr. Matthew Avison, a bristoli egyetem molekuláris bakterológiával foglalkozó kutatója elmondta, hogy a bakteriológiai kutatásaik megerősítették, hogy a béta-laktamázok valóban az antibiotikum-rezisztencia Achilles-sarkát jelentik, és megfelelő alkalmazásuk nagyon sok beteg életét mentheti meg.

 „A béta-laktamáz enzimeken végzett szerkezeti vizsgálatok rendkívül jelentősek az új enziminhibitorok felfedezése szempontjából, mint például a nagyon ígéretes biciklusos boronát osztály, amely hatásosnak bizonyult a vizsgálataink során, sőt fázis 1 klinikai vizsgálatokban is.”

„Nemrégiben két béta-laktamáz inhibitor kapott forgalomba hozatali engedélyt, az avibactam és a vaborbactam*. A kutatásaink igazolják, hogy az avibactam hatékonyabb lehet ceftazidim helyett aztreonammal együtt alkalmazva. Nagy örömmel láttuk, hogy ez a hatóanyag-kombináció már klinikai vizsgálatokban is megjelent, és az Egyesült Államokban megmentette egy beteg életét, aki egy addig gyógyíthatatlan infekcióban szenvedett.”

„A béta-laktamáz inhibitorok kutatása egy rendkívül izgalmas terület, és túlzás nélkül állíthatjuk, hogy az utóbbi évtizedben most először van reális esély és megalapozott optimizmus a béta-laktám antibiotikumokkal szembeni rezisztencia terjedésének megállítására.”

A WHO nemrégiben vette fel a patogének prioritási listájának elejére a cefalosporin- és karbapenem-rezisztens, Gram-negatív Enterobacteriaceae törzsbe tartozó és a nem fermentáló baktériumokat, ezzel is jelezve, hogy ezeknek a patogéneknek az esetében kiemelt fontosságú a kutatás és fejlesztés.