Új kutatási eredmények a daganatos sejtek terjedésének okaival kapcsolatban
Minden nap több mint 1600 ember hal meg daganatos betegség miatt az Amerikai Egyesült Államokban és 450 Angliában, főként amiatt, hogy a betegség túlságosan előrehaladott fázisban van ahhoz, hogy műtéti úton hatékonyan be lehessen avatkozni, a gyógyszeres kezeléssel szemben pedig rezisztenssé vált. A több évtizedes kutatómunka ellenére a rákos sejtek invazívvá válása mögött álló okok még mindig nem ismertek.
A Ludwig Cancer Research intézet által végzett új kutatás nemrégiben viszont azonosított egy olyan celluláris válaszreakciót, ami megvilágítja az agresszív melanoma terjedését. A Genes & Development folyóirat legfrissebb számában közzétett kutatás feltárja azokat a körülményeket, amelyek kulcsszerepet játszanak egyes tumorsejtek invazívvá válásában. Az eredmények arra is rávilágítanak, hogy miért reagálnak egyes melanomás betegek rosszul a PD-1 gátló célzott kezelésre, és új terápiás stratégiák megalapozását is előrevetítik.
„Az utóbbi években sok kutató dolgozott azon, hogy a daganatsejtek invazívvá válása mögött álló folyamatokat feltárja” – mondja a kutatás vezetője, Dr. Goding. „Ugyanakkor egy nagyobb kérdésre is keressük a választ: miért jutnak el a rákos sejtek a test más részeibe, miért nem növekednek egy helyen?”
A rákos sejteket gyakran maga a tumor és annak belső viszonyai hozzák egy olyan metasztatikus állapotba, amelyet alacsony oxigénellátottság, gyulladásos folyamatok jelenléte vagy a tápanyagok alapvető hiánya jellemez. A melanoma esetében ezek a körülmények egy olyan sejttípus kialakulását generálják, amelyre az MITF nevű protein alacsony expressziója, nagy fokú metasztázisképzés és gyógyszerrezisztencia jellemző.
A kutatócsoport arra kereste a választ, hogy a „MITF-szegény” tumorsejtek is ugyanazok miatt az okok miatt vándorolnak, mint más helyváltoztató élőlények. „A gombák és baktériumok akkor vándorolnak, ha pédául éheznek – magyarázza Dr. Goding. „Így mi is feltettük a kérdést: lehetséges, hogy a rákos sejtek is azért vándorolnak, mert éheznek? Az eredményeink arra utalnak, hogy ez valószínű.”
A kutatás igazolta, hogy egy kulcsfontosságú tápanyag megvonásakor a melanomasejtek bekapcsolnak egy veleszületett stresszválasz mechanizmust, ami leállítja a sejtosztódást kiváltó fehérjék termelődését, viszont fokozza azoknak a proteineknek a képződését, amelyek segítik a tápanyagok felvételét és újrahasznosítását. Ugyanakkor ez a mechanizmus elindít egy olyan programot, ami a mobilizációt és tápanyagok felkutatását segíti.
A melanomasejtek ezt úgy hajtják végre, hogy kikapcsolják az eIF2B nevű gént, amely a fehérjeszintézis nagy részéért felelős, és ami képessé teszi a sejteket arra, hogy a tápanyagforrásokat konzerválják. Ezzel egy időben viszont bekapcsolják az ATF4 nevű gént is, ami a sejt által a stresszre adott válaszreakciót koordinálja. Ezek a változások összeadódva végül gátolják a MITF fehérjét. A fehérjetermelő gépezet átprogramozása viszont elengedhetetlen feltétele a sejtek invazívvá válásának.
Az eredmények alapján ez a mechanizmus a daganat terjedésének egyik legerősebb induktora. A melanomasejtek éheztetésekor (vagy az eIF2B kémiai gátlásával ugyanezt elérve) a kutatók azt találták, hogy sokkal több tumor képződött, mint a tápanyaggal jól ellátott daganatok esetében.
A kutatás azt is igazolta, hogy a gyulladásos szignálok, amelyek közismerten gerjesztik a tumor progresszióját és a metasztázist, ugyanezt a stresszválasz mechanizmust aktiválják. Maga a mechanizmus önmagában ártalmatlan: egy verzióját az embrió egyes sejtjei is használják a test különböző részeinek felépítéséhez szükséges migráció során.
Az eredményeknek klinikai szempontból is van jelentőségük: a kutatók igazolták, hogy az éhezési mechanizmus által indukált génaktiváló program összefüggésben van a PD-1 inhibitor típusú immunterápiával szembeni rezisztenciával. Azt is feltárták, hogy az éhezési válaszreakció olyan változásokat indukál a génaktivitásban, amelyek hatására az MITF-szegény sejtek rezisztenssé válnak a BRAF inhibitorokkal szemben.
A kutatók most annak részleteit tanulmányozzák, hogy az éhezési válaszreakció hogyan indul el a melanoma- és más tumorsejtekben, és hogyan lehet ezeket a mechanizmusokat új terápiák kidolgozására felhasználni.
„Elképzelhetőnek tartjuk olyan kismolekulájú gyógyszerek kifejlesztését, amelyek helyreállítják a tápanyagok iránti fokozott szükségletet azokban a sejtekben, amelyek csak a szükségleteik korlátozásával lennének képesek életben maradni. Így vagy direkt módon elpusztíthatnánk a rákos sejteket, vagy visszaállíthatnánk az immunterápiára ás más kezelésekre való érzékenységüket.”
Eurekalert
