Az MTA Lendület program új eredményei segíthetnek a daganatos sejtek gyógyszerekkel szembeni ellenállásának leküzdésében

A kutatócsoport az egyik leggyakoribb felnőttkori leukémiatípus, a krónikus limfocitás leukémia terápiája során kialakuló molekuláris változásokat vizsgálta, együttműködésben az Osztrák Tudományos Akadémia Molekuláris Medicina Központjával (CeMM), valamint a Regensburgi Egyetem és a Dél-Pesti Centrumkórház szakembereivel.

A krónikus limfocitás leukémia (CLL) az egyik leggyakoribb felnőttkori leukémiatípus a nyugati országokban, hazánkban mintegy 3-4000 embert érint. A betegség rendkívül változatos klinikai lefolyást mutat, mely során a betegek egy része nem reagál a hagyományos kezelésekre, ami kedvezőtlen klinikai kimenetellel társul. Az elmúlt években számos új gyógyszer jelent meg a CLL terápiás eszköztárában, melyek jelentős javulást hoztak a betegek túlélésében, az esetek egy részében azonban a kezdeti kedvező válaszok ellenére rezisztencia alakul ki az új terápiák alkalmazása mellett is.

A CLL kezelésének egyik közelmúltban bevezetett gyógyszere az úgynevezett Bruton tirozin-kinázt (BTK) gátló ibrutinib, mely az elmúlt években került az MTA-SE Lendület Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport érdeklődésének középpontjába. Bödör Csaba kutatócsoportja a Lendület program támogatásának köszönhetően egy jelentős, számos külföldi partner-intézményt is magában foglaló kutatási programot indított, melynek köszönhetően több, klinikai jelentőséggel is bíró megfigyelést tettek a CLL kapcsán. Egyik korábbi tanulmányukban a magas rizikójú CLL-es betegek kezelésében áttörést hozó ibrutinib-terápiára kialakuló rezisztenciát, pontosabban az annak hátterében álló genetikai eltéréseket térképezték fel a kutatók. Vizsgálataik eredményeképpen kimutatták, hogy a rezisztenciát kísérő mutációk a betegség klinikai visszaesése előtt akár hónapokkal is megjelenhetnek a perifériás vérkeringésében, ez pedig alapját képezheti egy új molekuláris monitorozási eljárás kidolgozásának (International Journal of Cancer 2020). Egy másik tanulmányban a kutatócsoport kimutatta, hogy a CLL agresszívebb limfómába való átalakulása során a különböző anatómiai lokalizációkból származó tumorsejtek genetikai heterogenitást mutatnak, ami a térbeli mutációanalízis kiemelkedő jelentőségére hívta fel a figyelmet (Haematologica 2019).

A jelenlegi, hazai részről Alpár Donát tudományos munkatárs által koordinált kutatás során egy nemzetközi összefogás keretein belül a leukémiás sejtek és további immunsejt-populációk ibrutinib-kezelés nyomán megjelenő változásait vizsgálták teljes genomra kiterjedő kromatinszerkezet-térképezéssel, nagyszámú egyedi sejt teljes génexpressziós analízisével, valamint komplex bioinformatikai elemzést és mesterséges intelligenciát is magában foglaló eljárásokkal. A kutatók a kezelés különböző időpontjaiban gyűjtött betegminták epigenomikai és transzkriptomikai vizsgálatával egy speciális „molekuláris programot” azonosítottak a leukémiás sejtekben, amely a célzott kezelés hatására aktiválódik, és bár valamennyi betegben egységes mintázatot mutat, a program egyes fázisai a különböző betegekben eltérő időbeli lefolyást mutatnak. Ennek gyakorlati jelentősége lehet a kezelésre gyorsabban és lassabban reagáló betegek azonosításában, ami segítheti a célzott terápiás stratégiák optimalizálását és akár új kombinációs kezelések beállítását is (Nature Communications 2020). A kutatók által kidolgozott, legkorszerűbb metodikákat magában foglaló eljárás a jövőben daganatok széles körében lehet alkalmas a különböző célzott terápiák által indukált molekuláris szabályozómechanizmusok azonosítására, ami később új biomarkerek felfedezéséhez is vezethet.

André F. Rendeiro, Thomas Krausgruber, Nikolaus Fortelny, Fangwen Zhao, Thomas Penz, Matthias Farlik, Linda C. Schuster, Amelie Nemc, Szabolcs Tasnády, Marienn Réti, Zoltán Mátrai, Donát Alpár*, Csaba Bödör*, Christian Schmidl*, Christoph Bock*: Chromatin mapping and single-cell immune profiling define the temporal dynamics of ibrutinib response in chronic lymphocytic leukemia, Nature Communications. 2020;11(1):577. doi: 10.1038/s41467-019-14081-6.