A bélbaktériumok megváltoztatják a daganatellenes szerek aktivitását

A Cell folyóiratban közzétett tanulmány leírja azt az új és nagy teljesítményű szűrési módszert, amely feltárja a gazdaszervezet, a bélflóra és a gyógyszer farmakológiai aktivitása közötti összefüggéseket.

„A kolorektális daganatok elleni kezelés hatékonysága nagymértékben eltérő lehet egyes betegeknél. Azt akartuk kideríteni, hogy ezt okozhatja-e az, ahogyan a mikróbák befolyásolják a hatóanyagok sorsát a szervezetben. Kidolgoztunk egy aprólékos rendszert, amit a gyógyszerkölcsönhatások preklinikai vizsgálata során is lehet alkalmazni a gazdaszervezet és a mikróbák közötti viszony vonatkozásában, vagy baktériumokból felépülő gyógyszerhordozó rendszerek kifejlesztésére, ami forradalmasíthatja a terápiát” – magyarázta a kutatás vezetője, Dr. Filipe Cabreiro.

„Gyakran megfeledkezünk róla, hogy rengeteg mikroorganizmus él az emberi testben, amelyek kölcsönhatásba lépnek az elfogyasztott ételekkel és gyógyszerekkel. A gazdaszervezet, a mikróbák és a gyógyszerek közötti kapcsolat tanulmányozása a közelmúltig sok nehézségbe ütközött. A mikróbákat gyakran elkülönítve tanulmányozzák, ami nincs összhangban a valósággal, ellentétben az általunk kidolgozott in vivo módszerrel, aminek segítségével nagy jelentőségű betekintést nyertünk abba, hogy a bélflóra hogyan képes fokozni vagy gátolni a gyógyszerek farmakológiai aktivitását” – tette hozzá a tanulmány egyik társszerzője.

A kutatócsoport, amelyben együttműködtek az UCL, az European Molecular Biology Laboratory (EMBL, Németország), a University of Helsinki and Birkbeck és a University of London munkatársai, a C. elegans nevű férgen végzett kísérletek segítségével kidolgozott egy olyan háromutas szűrési eljárást, amelynek segítségével ez az interakció elemezhető.

A bakteriális gének módosításával 55 ezer betegség és állapot esetén vizsgálták meg a különböző gyógyszertípusok és adagok hatását, majd számítógépes technológia segítségével feltérképezték, hogy a baktérium genetikai állománya, tápanyagforrása és egyéb vegyületek hogyan befolyásolták a fluoropirimidinek hatásosságát.

A fluoropirimidinek a DNS-replikáció gátlásán keresztül fejtik ki a hatásukat, ezáltal megakadályozzák a kontrollálatlan sejtosztódást, ami a daganatos sejtekre jellemző. Általában prodrug formájában kerülnek a szervezetbe, ahol a májban zajló metabolizmus eredményeként aktív hatóanyag keletkezik belőlük. Bár a fluoropirimidinek elterjedten alkalmazott tumorellenes szerek, még sincs általánosan elfogadott adagolásuk, és önmagában a betegek genetikai tulajdonságai nem magyarázzák meg a gyógyszerre adott válaszreakciók közötti különbségeket.

A kutatás során elvégzett átfogó szűrési eljárás rávilágított két olyan útvonalra is, amelyeken keresztül a baktériumok megváltoztatják a gyógyszerek aktivitását. Az első útvonalon keresztül egyes baktériumtörzsek felgyorsítják a prodrug aktív molekulává történő átalakulását, a második során pedig a sejt metabolikus környezetét befolyásolják oly módon, hogy az érzékenyebb lesz a gyógyszer által kiváltott sejthalálra.

A kutatócsoport azt is feltárta, hogy a kiegészítő daganatellenes terápiák korlátozhatják a kezelés sikerét, ha a gazdaszervezet, a mikróbák és a hatóanyag közötti kölcsönhatásokat figyelmen kívül hagyják. Erre az egyik példa az antidiabetikus hatású metformin, ami csökkenti a fluoropirimidinek hatásosságát az által, hogy a baktériumok pozitív hatását gátolja.

„Egy kulcsfontosságú elemet fedeztünk fel, ami eddig hiányzott a gyógyszerek valós hatásának megértéséből. Tovább fogjuk kutatni ezt a területet, hogy azonosítsuk azokat a mikróbákat, amelyek az emberi szervezetben a gyógyszerek aktivitását befolyásolják, és így drámai hatással lehetnek a daganatellenes kezelések kimenetelére” – összegezte Dr. Cabreiro.