NSAID-ok vascularis és gastrointestinalis mellékhatásai

Módszerek

754 randomizált klinikai vizsgálat került beválasztásra. Ezek között szerepelt 280, ahol az NSAID-okkal szemben placebót alkalmaztak (124 513 résztvevő, 68 342 betegév) valamint 474 vizsgálat ahol egyik NSAID-dal szemben másik NSAID volt a kontroll (229 296 résztvevő, 165 456 betegév). Vizsgálati végpontok: major vascularis esemény (nem-fatalis myocardialis infarctus, nem-fatalis stroke, ill. vascularis halálozás); major coronaria esemény (nem-fatalis myocardialis infarctus vagy coronaria-eredetű halálozás); stroke; mortalitás; szívelégtelenség, felső GI-traktussal kapcsolatos szövődmény (perforatio, obstructio, vérzés).

Eredmények

Major vascularis esemény mintegy 30%-kal volt gyakoribb coxib, [RR] 1,37, 95% CI 1,14-1,66; p=0,0009) ill. diclofenac alkalmazása mellett (1,41, 1,12-1,78; p=0,0036), főképpen a major coronaria események növekedése miatt (coxibok 1,76, 1,31-2,37; p=0,0001; diclofenac 1,70, 1,19-2,41; p=0,0032). Az ibuprofen is szignifikánsan növelte a major coronaria események gyakoriságát (2,22, 1,10-4,48; p=0,0253), viszont a major vascularis eseményekét nem (1,44, 0,89-2,33). Placeboval szemben, egyéves –coxib, ill. diclofenac terápiában részesült 1000 beteg esetén 3 személynél fordult elő major vascularis esemény, egy fatális. A naproxen nem emelte szignifikánsan a major vascularis események gyakoriságát (0,93, 0,69-1,27).

A vascularis halálozás coxibok alkalmazásakor jelentősen növekedett (1,58, 99% CI 1,00-2,49; p=0,0103) diclofenac mellett szintén, (1,65, 0,95-2,85, p=0,0187), ibuprofen mellett nem jelentős mértékben (1,90, 0,56-6,41; p=0,17), naproxen alkalmazásakor egyáltalán nem (1,08, 0,48-2,47, p=0,80). A major vascularis események proporcionális hatásai függetlenek voltak a kiindulási jellemzőktől. NSAID-ok alkalmazása mellett a szívelégtelenség kockázat mintegy 2-szeresére nő. Mindegy NSAID okozott felső GI-traktusi mellékhatásokat: a coxibok 1,81, 1,17-2,81, p=0,0070; a diclofenac 1,89, 1,16-3,09, p=0,0106; az ibuprofen 3,97, 2,22-7,10, p<0,0001; és a naproxen 4,22, 2,71-6,56, p<0,0001 egyaránt.

Következtetés

A magas dózisú diclofenac és az ibuprofen adásának vascularis kockázata összemérhető az újabb típusú coxibokéval, míg magas dózisú naproxen mellett kevesebb a kockázat, mint egyéb NSAID-ok esetében. Bár minden NSAID adagolása növeli a vascularis és GI-eredetű kockázatokat, ezek nagyságrendje megjósolható, így javulhat a klinikai döntéshozatal a mindennapi gyakorlatban.

A nem szteroid gyulladásgátló készítmények cardiovascularis mellékhatásai a legújabb ajánlások fényében

A nem szteroid gyulladásgátlók az egyik leggyakrabban és legrégebb óta használt gyógyszercsoport. Az Egyesült Királyságban legtöbbször felírt készítmény a diclofenac, illetve az ibuprofen, azonban az utóbbi években a naproxen használata is egyértelmű emelkedést mutat.

A szelektív COX-2 inhibitorok értékesítési számaiban a nem kívánt cardiovascularis mellékhatásokról szóló adatok első megjelenését követően nem  sokkal, 2004–2005 közt következett be jelentős csökkenés, azóta ezen gyógyszercsoport felhasználása stagnál.

Ennek hátterében valószínűleg az áll, hogy az utóbbi években egyre nagyobb nyomatékot kaptak az egyes szakmai ajánlásokban azoknak a vizsgálatoknak az eredményei, amelyek a diclofenac naproxenhez képest fokozott cardiovascularis rizikót okozó hatását hangsúlyozták. Ugyanakkor még az Európai Gyógyszerügynökség javaslata alapján készült hazai ajánlásból is hiányzik annak hangsúlyozása, hogy a diclofenac ezen mellékhatásai alapvetően dózisfüggőek, és napi 150 mg dózis alatt kialakulásuk kockázata minimális. Ráadásul valamennyi jelenleg rendelkezésre álló eredményt is figyelembe véve az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Felügyelete állásfoglalást is adott ki, miszerint az egyes NSAID-ok között nem állapítható meg cardiovascularis mellékhatások tekintetében egyértelmű különbség.

Az NSAID-készítmények hatásainak és mellékhatásainak kialakulásáért egyaránt a COX enzimeken keresztül megvalósuló prosztaglandinszintézis gátlása a felelős. Különböző betegcsoportokban eltérő mellékhatások kialakulása várható, például glomerularis betegség, hypercalcaemia, folyadékhiány vagy más folyadékegyensúlyzavar  esetén az NSAID-ok veseelégtelenség kialakulásának abszolút kockázata a legnagyobb, míg korábbi fekélybetegség, idősebb életkor (60 év felett), együttes glükokortikoid- vagy véralvadásgátló-használat esetén a gastrointestinalis mellékhatások abszolút kockázata a legkifejezettebb.

Az irodalomban fellelhető adatok közti ellentmondások, illetve többféle megközelítésben értelmezhető adatok miatt az FDA 2014-ben állásfoglalást adott ki az NSAID-készítmények cardiovascularis mellékhatásainak klinikai jelentőségére vonatkozóan. A hatóság megállapításai szerint a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján bár elfogadják, hogy bizonyos betegcsoportok közt az atherothromboticus alapú cardiovascularis események kialakulásának kockázata különböző mértékű, nem állapítható meg egyértelműen, hogy a diclofenac cardiovascularis mellékhatásprofilja rosszabb lenne az egyéb NSAID-készítményekénél. A rendelkezésre álló adatok alapján nem mondható ki, hogy a naproxen alkalmazásával cardiovascularis előzmények esetén kisebb a thromboticus események kockázata, mint más NSAID esetén.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a cardiovascularis mellékhatások tekintetében nem tehető egyértelmű különbség az egyes NSAID-készítmények közt, így amennyiben szükséges, bármelyik alkalmazható, ugyanakkor a cardiovascularis status felmérése, az előzetes rizikóbecslés a tartós NSAID-kezelés megindítása előtt feltétlenül indokolt.