Új mechanizmust azonosítottak a széles körben alkalmazott szívelégtelenség elleni szer hatástalanságának hátterében
A béta-blokkolók kulcsfontosságúak a szívelégtelenség kezelésében, de nem minden beteg reagál a gyógyszeres kezelésre, aminek az okát mindeddig nem sikerült felderíteni.
Most egy új kutatás során a Lewis Katz School of Medicine munkatársai igazolták, hogy a 3-as béta-adrenerg receptor (β3AR) működési zavara és az egyik fontos kardioprotektív foszfolipid szintjének emiatti lecsökkenése lehet a felelős ezért.
A szfingozin-1-foszfát nevű kardioprotektív molekula (S1P) megakadályozza a szívizomsejtek elpusztulását szívinfarktus és szívelégtelenség után. „Minél magasabb az S1P szintje szívelégtelenségben, annál jobbak a beteg kilátásai” – mondta a kutatás vezetője, az LKSOM farmakológia professzora.
Dr. Koch szerint a béta-blokkolók növelik az S1P szintjét az által, hogy attenuálják a hiperaktív béta-adrenerg jelátvitelt, és a hatóanyagok nagy része szelektíven a β1AR-ekre hat. „Viszont a gyógyszerek kifejthetnek egy stimuláló hatást is a β3AR-eken, így fokozzák a β3AR-aktivitást. A mi kutatásunk igazolja, hogy a β3AR zavara esetén elveszítjük az S1P protektív hatását.”
A kutatás eredményei a Journal of the American College of Cardiology folyóiratban jelentek meg július 3-án.
„A kutatócsoportunk már több, mint egy évtizede tanulmányozza a béta-blokkolók hatásmechanizmusát. Tudjuk, hogy a GRK2 elnevezésű kináz felelős az S1P receptor downregulációjáért, amely fontos szerepet játszik a kardioprotektív jelátvitelben. Állatkísérletekben azt is igazoltuk, hogy az S1P receptor működésének génterápiával történő helyreállításával a szívelégtelenség korrigálható.”
Az új kutatás során még mélyrehatóbban tanulmányozták az S1P downregulációt előidéző folyamatokat, valamint a metoprolol által az S1P-re kifejtett hatásokat. A szívelégtelenség állapotának előidézésre izoproterenollal kezelt sejtkultúrákban igazolták, hogy a metoprolol meggátolta az S1PR1 downregulációját. A mikroszkópos vizsgálatok alátámasztották, hogy míg az izoproterenol az S1PR1 internalizációját váltotta ki, azaz a receptorok visszahúzódtak a sejtfelszíni aktív pozícióből a sejt belsejébe, addig a metoprolol ezzel ellentétes hatást fejtett ki.
A kutatók egereken azt is igazolták, hogy metoprolollal vagy szfingozin-1-foszfáttal való kezelés hatékonyan megakadályozta a szívelégtelenség progresszióját, és azt is, hogy ezt a hatást a β3AR közvetíti.
Szívelégtelenségben szenvedő és β1AR-blokkolót szedő betegektől vett mintákon végzett elemzések is megerősítették az eredmények klinikai relevanciáját. Nem kezelt betegekkel összehasonlítva a keringő S1P szintje szignifikánsan magasabb volt a béta-blokkolókkal kezelt betegekben.
Eurekalert
