Új kutatási eredmények a kolorektális daganatok terápiájában

Javíthatja a túlélést az adjuváns kemoterápia korai vastagbélrákban

A kutatók és kezelőorvosok már régóta küzdenek az adjuváns (műtét utáni) kemoterápia szerepével a korai vastagbélrák kezelésében, még magas kockázatú betegek esetén is. A chicago-i egyetem kutatói most összefüggést találtak az adjuváns kemoterápia és a 2-es fázisú vastagbélrák túlélésének javulása között. A kutatás eredményei a Cancer című folyóiratban jelentek meg.

Az Amerikai Rákellenes Szövetség becslése szerint az USA-ban több mint 95 ezer embert fognak idén vastagbélrákkal diagnosztizálni, így az államokban ez a harmadik leggyakoribb daganattípus, a daganatos eredetű halálozási okok között pedig a második helyen áll.

Az adjuváns kemoterápiát már régóta alkalmazzák az előrehaladott vastagbélrák kezelésében, ugyanakkor a 2-es fázisú vastagbélrák esetén az előnye nem bizonyított, és a legtöbb klinikai irányelv csak annyit javasol, hogy a kezelőorvos beszélje meg ezt a terápiás opciót azokkal a betegekkel, akiknél a daganat magas kockázatú, és nagy valószínűséggel kiújul a műtét után.

A kutatás vezetője szerint "a vizsgálatokban már régóta részt vesznek 2-es fázisú vastagbélrákban szenvedő betegek is, de a kutatások igazán soha nem rájuk koncentráltak. Ebben a vizsgálatban az eddigi legnagyobb létszámú ilyen betegcsoport vesz részt, és az a célunk, hogy jobban megértsük az adjuváns kemoterápia szerepét ebben a betegségben."

A kutatók 153 110 beteg adatait elemezték, és azt állapították meg, hogy az adjuváns kemoterápiával kezelt betegeknél sokkal hosszabb - néhány esetben évekkel hosszabb - volt a túlélés azokkal összehasonlítva, akik nem kaptak adjuváns kemoterápiát.

"Számítottunk eltérésekre a két csoport között, de ilyen, klinikailag jelentős összefüggést a teljes túlélés és az adjuváns kemoterápia alkalmazása között - ráadásul minden betegcsoportban, életkortól, nemtől, kockázati besorolástól és az alkalmazott kemoterápiás szertől függetlenül -, nem vártunk. Ez az eredmény nagyon figyelemre méltó az adjuváns kemoterápia jövőbeli alkalmazásának szempontjából."

A kutatók ugyanakkor azt is megjegyzik, hogy a retrospektív elemzésnek megvannak a maga korlátai, de ez a kutatás kétség kívül alátámasztja a további prospektív vizsgálatok létjogosultságát.

Kedvező eredmények a kolorektális daganatok terápiájában

Egy új, interleukin-1 ellenes antitest biztató eredményeket mutatott előrehaladott kolorektális daganat tüneteinek enyhítésében a legújabb fázis 3 klinikai vizsgálat szerint.Az XBiotech vállalat által kifejlesztett Xilonix hatóanyaga az első monoklonális antitest, amely specifikusan neutralizálja az alfa-1 interleukint, amely a sejtek által termelt egyik legerősebb gyulladáskeltő anyag.

A vizsgálat során az antitesttel kezelt, előrehaladott betegségben szenvedő résztvevőknél 76 százalékkal nőtt a klinikai válaszarány (CRR) a placebóval összehasonlítva. Emellett a teljes túlélés is a klinikai válaszaránynak megfelelően javult. A teljes túlélés 2,7-szeres növekedést mutatott (11,5 hónap vs 4,2 hónap). A vizsgálati alanyok jól tolerálták a kezelést, a mellékhatásprofil hasonló volt a placebo karon tapasztalthoz.

Az eredményekkel kapcsolatban Dr. Tamas Hickish, a Xilonix vizsgálat európai vizsgálatvezetője elmondta, az új kezelés nem csak klinikai hatásosság tekintetében volt előnyösebb, de nagyon jó volt a tolerálhatósága is, ami lehetővé tesz, hogy az új szer hatékonyan alkalmazható legyen az előrehaladott kolorektális daganatok kezelésében. A vizsgálat azt is igazolta, hogy a tünetek enyhülésének végpontként való alkalmazása előre jelezheti a teljes túlélést, és ezáltal használható a daganatellenes hatás értékelésére.

A teljes túlélés javulása mellett a válaszadó alanyoknál nagyobb volt a testtömeg-gyarapodás, csökkent a fáradtságérzés, a fájdalom, és javult az étvágy. Az IL-6 által mediált thrombocytosis és szisztémás gyulladás kontrollja is jelentős mértékben javult, további prognosztikai jelzést szolgáltatva a teljes túléléssel kapcsolatban.

A leggyakoribb mellékhatások a hasi fájdalom, perifériás ödéma, fáradtság, anaemia, székrekedés, súlycsökkenés, asthenia, étvágycsökkenés és hányinger voltak. A mellékhatások többsége enyhe-mérsékelt súlyosságú volt, és valószínűleg az alapbetegséggel volt összefüggésben. Ezt az is alátámasztja, hogy a súlyos nemkívánatos események relatív kockázata 26 százalékkal alacsonyabb volt a vizsgálati készítmény csoportjában, mint a placebo csoportban.

Egy új kutatás áttörést hozhat a vastagbélrák kezelésében

A Massey Cancer Center kutatói preklinikai kísérletekben feltárták a vastagbélrák kialakulásának egy új útvonalát, és ez alapján felvetették egy új kezelési és prevenciós módszer lehetőségét is. Az eredmények valószínűleg más daganattípusok kezelésében, például petefészek-, emlő-, tüdő- és prosztatarákban is alkalmazhatóak lesznek.

A kutatócsoport a CtBP gént célozta meg egy gyógyszermolekulával, a 2-hidroxi-imino-fenilpiruvénsavval, és ez által sikerült a vastagbél polipok számát állatkísérletekben a felére csökkenteniük. Az embereknél familiáris adenomatózus polipózisként ismert örökletes betegség hasonló daganatmegelőző polipok kialakulásával jár, és gyakran szükségessé teszi a vastagbél jelentős részének eltávolítását a tumor kifejlődésének megelőzése érdekében.

„Ez a kutatás a daganatellenes kezelések kifejlesztésének teljesen új útját nyitja meg, mivel igazolja, hogy a CtBP irányítja a tumorőssejtek működését, ami a metasztázisok és a kemoterápiával szembeni rezisztencia kialakulásának alapja” – mondta a kutatás vezetője.

Más karcinogén génekkel ellentétben a CtBP vastagbélrákban nem mutálódik, ehelyett olyan szinten túlexpresszálódik, hogy a daganat növekedése egy ponttól ettől fog függeni. A CtBP az által programozza át a sejteket, hogy gátolja a rákmegelőző hatású – apoptózist eredményező - gének expresszióját, illetve ezzel egy időben elősegíti azoknak a géneknek az expresszióját, amelyek a tumornövekedésben és az áttétek terjedésében közreműködnek.

A kutatók azt találták, hogy a CtBP hatására az egészséges sejtek átalakulnak tumorsejtekké, miután a gén beépül a DNS-ükbe. Az állatkísérletekben a familiáris adenomatózus polipk HIPP-vel való kezelése szignifikánsan csökkentette az intesztinális polipok számát és javította a túlélést.

„A kísérleteink során a HIPP gyakorlatilag megelőzte a polipképződést, és ez által csökkentette a vastagbélrák kockázatát. Az eredmények alapján a CtBP-gátló terápiák, mint például a HIPP, alkalmazhatóak lehetnek a jelenlegi kezelések kiegészítésére, a gyógyszerrezisztencia és az áttétképződés gátlására, és végeredmények jelentősen javulhat a vastagbélrák prevenciója és gyógyítása” – tette hozzá Dr. Grossman.

Ez a kutatás a legújabb fejezete annak a 2010-ben indult vizsgálatsorozatnak, amely során a kutatók a CtBP-t tanulmányozták. A kutatócsoport következő lépése a HIPP különböző származékainak vizsgálata a vastagbélrák kezelésében, illetve annak értékelése, hogy az eredmények alkalmazhatóak-e emlő-, tüdő-, petefészek- és prosztatarákban.

Hatékony lehet a metformin a kolorektális adenomák kemoprevenciójában

A herediter nonpolipózis kolorektális karcinóma (HNPCC) előfordulását a vastagbélrákban szenvedő betegek 3-6 százalékára becsülik. A HNPCC jelentőségét hangsúlyozza, hogy a jelenleg ismert öröklődő kolorektális daganatok legnagyobb hányadát képezi.

Klinikai jellemzői között fontos a jobb kolonfél dominancia, a szinkrón és metakrón tumorok gyakori előfordulása, valamint az ún. HNPCC-asszociált tumorok kialakulásának lehetősége (gyomor, endometrium, ovárium, uréter, epeúti karcinómák) az érintett családokban. Az igazolt mutációt hordozó HNPCC-s betegeknek 80-85 százalékos esélyük van arra, hogy életük során vastagbélrákban szenvedjenek, amely viszonylag korai életkorban már kialakulhat.   

A kolorektális daganatok prevalenciája és mortalitása világszerte növekszik, és a prevenció hatékonyságának javításához új stratégiákra van szükség. Az orális antidiabetikumként alkalmazott metforminról több kutatás felvetette, hogy kemopreventív daganatellenes hatással rendelkezik, de klinikai vizsgálatokból származó adatok nem támasztották alá ezt.  Japán kutatók megterveztek egy 1 éves klinikai vizsgálatot a metformin kemopreventív hatásának és biztonságosságának értékelésére sporadikus kolorektális daganatok esetén olyan betegekben, akiknél magas volt az adenoma kiújulásának kockázata.

A kutatás multicentrikus, kettős vak, placebó kontrollált, randomizált, fázis 3 vizsgálat keretében zajlott, amelybe adenoma vagy kolorektális polip reszekción átesett betegeket vontak be. A betegeket napi 250 mg metformin vagy placebo kezelésre randomizálták 1:1 arányban. Az egyéves kezelés végén kolonoszkópiát végeztek, hogy az adenomák és polipok számát, illetve prevalenciáját meghatározzák.

2011. szeptember és 2014. december között 498 kolorektális adenoma reszekción átesett beteget vontak be a vizsgálatba, 151 beteget randomizáltak: 79-et a metformin csoportba és 72-t a placebo csoportba. A metformin csoportból 71 beteg, a placebo csoportból 62 esetén végezték el az egyéves utánövetési kolonoszkópiát. Az polipok és adenomák prevalenciája a metformin csoportban jelentősen alacsonyabb volt: 28 százalék, szemben a placebo csoportban tapasztalt 56 százalékkal. Mellékhatást a betegek 11 százalékánál jelentettek, egyik sem volt súlyos.

A kolorektális daganatok elleni gyógyszerek piaca 2025-re eléri a 11 milliárd dollárt

A kolorektális daganatok elleni szerek piaca, ami nyolc fő területet (USA, Franciaország, Németország, Olaszország, Spanyolország, Anglia, Japán és Kína) fed le, a jelenlegi 8,15 milliárd dollárról várhatóan 11 milliárdra fog növekedni 2025-ig.

A GlobalData legfrissebb jelentése szerint a piac növekedésének fő mozgatói az elöregedő népesség és a kolorektális daganatok incidenciájának emelkedése, valamint a magas árkategóriájú gyógyszerek forgalmának növekedése, és ennek következtében azoknak a betegeknek a nagyobb száma, akiket a betegség kiújulásakor ezekkel a szerekkel (nem generikus kemoterápiával) kezelnek. Például a pembrolizumab hatóanyagú Keytruda várhatóan az első immunológiai ellenőrzőpont-inhibitor lesz, amelyet mikroszatellita-gazdag kolorektális daganat kezelésére engedélyeznek, és így mind a nyolc országban gyors forgalomnövekedésre számíthat.

2020-ban előreláthatólag forgalomba kerül a Sumitomo Dainippon Pharma által kifejlesztett napabucasin és az Array BioPharma kombinációs készítménye, amely encorafenibet és binimetinibet tartalmaz. Ezek a készítmények másodvonalbeli terápiára javallottak, ezen belül is a rendelkezésre álló szerekkel szembeni szerzett rezisztencia terjedése és a BRAF-mutáns betegek rossz prognózisa elleni küzdelemben lehet fontos szerepük.

Az új gyógyszerek engedélyezése ellenére továbbra is lassú a reszekábilis, magas kockázatú kolorektális rák kezelésére szolgáló neoadjuváns és adjuváns szerek fejlesztése, ezért a GlobalData előrejelzése szerint a jelenlegi helyzet változatlan marad a generikus és a viszonylag olcsó kemoterápiás szerek rendelését tekintve.

Egy új kutatás szerint az itrakonazol eliminálhatja az alvó daganatos sejteket

Angol kutatók szerint a leggyakrabban körömgomba ellen alkalmazott itrakonazol képes lehet az alvó tumorsejtek elpusztítására vastagbélrákban, de akár más daganattípusok esetén is lehet hasonló hatása.

A cambridge-i Rákkutató intézet kutatói állatkísérletekkel igazolták, hogy az itrakonazol hatékonyan gátolja bizonyos típusú vastagbél daganatok növekedését és progresszióját. A kutatók következő lépésben humán vizsgálatokban próbálják ki a kezelés hatásosságát.

A kutatás vezetője szerint a daganatos betegségek kezelésében az egyik legnagyobb kihívás a tumorban található sejtek diverzitása. Az új kísérleti terápia során azt a sejttípust célozták meg, ami nyugvó állapotban van a vastagbél tumorokban, nem reagál a kezelésre, és emiatt fennáll a betegség kiújulásának a veszélye. A kutatócsoport meghatározta az alvó tumorsejtek molekuláris jellegzetességeit. Ezek a sejtek gyógyszerrezisztensek, így az egyébként eredményesnek látszó kemoterápia után is képesek aktivizálódni és új tumort képezni.

A kutatók két fő jelátviteli útvonalat azonosítottak, amelyek az alvó tumorsejtek működését irányítják, és miniatűr vastagbél tumorokat használva különböző gyógyszerek hatásosságát vizsgálták. Így fedezték fel, hogy az itrakonazol gátolja a Wnt nevű jelátviteli útvonalat, ami számos daganat növekedésében és terjedésében részt vesz. A kezelés eredményeként a tumorokat sikerült teljesen elpusztítani, az alvó tumorsejtekkel együtt.

„Az igazán érdekes az, hogy ez a hatóanyag képes aktiválni az alvó és nem alvó sejteket is: mindkét sejttípust ráveszi egy rövid növekedési ciklusra, majd pedig irreverzibilis gátlást okoz.”

Következő lépésként embereken fogják vizsgálni a gyógyszer hatásosságát, folyamatban van egy klinikai vizsgálat tervezése, amelyben terápiarezisztens, előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegek fognak részt venni. Azt is vizsgálni fogják, hogy kemoterápiával kombinációban alkalmazva javul-e a kezelés hatékonysága.

"A gyógyszerrezisztens, alvó tumorsejtek nagyon sok daganattípus kezelésében súlyos problémát jelentenek, ezért ha vastagbélrák esetén sikerül hatékony kezelési módot találni ellenük, az széles körben hozhat áttörést a daganatellenes terápiában."