Magyar kutatók vezetésével derítették fel egy ritka, súlyos betegség okát

Eredményeik a betegség kezelése mellett annak megértésében is sokat segíthetnek, hogy miként kezelik sejtjeink az örökítőanyagban található, genetikai kódon túli információkat.

Az elmúlt évtizedekben leginkább a genetikai információ hosszú távú tárolását végző DNS epigenetikai módosításai álltak a figyelem és a kutatások középpontjában, de az utóbbi években egyre több eredmény bizonyította, hogy másik kulcsfontosságú nukleinsavunkat, az RNS-t érintő „epitranszkriptomikus” módosulatoknak is fontos szerepük van a sejtek megfelelő működésében.

Az MTA-SE Lendület Nephrogenetikai Kutatócsoport vezetésével a Semmelweis Egyetem, az ELTE, valamint a University College London kutatói a napokban megjelent tanulmányukban azt mutatták ki, hogy milyen súlyos következményekkel járhat, ha a sejtek egyik „RNS-ékezetét” készítő enzim meghibásodik a szervezetben.

Az Egyesült Államok Tudományos Akadémiájának hivatalos folyóirata, a Proceedings of the National Academy of Sciences lapjain publikált kutatás kiindulási pontját egy, a Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinikán Szabó Attila professzor által gondozott, ismeretlen eredetű betegségben szenvedő család adta. A Tory Kálmán (SE I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika) által vezetett MTA-SE Lendület Nephrogenetikai Kutatócsoport az elsősorban a fiúkat érintő vese-, szem-, fül- és bélérintettséggel járó kórkép eredetének nyomába eredt. Előbb azonosították a felelős régiót az X-kromoszómán a párizsi Imagine Intézettel való kollaborációban, majd a Kölni Egyetemen szekvenálva a régiót, megtalálták a kóroki variánst a diszkerin enzimet kódoló DKC1 génben. A diszkerin az egyike azoknak az enzimeknek, amelyek az RNS-molekulák „ékezeteiért” felelnek, és amely nélkül számos pozícióban nem jön létre a pszeudouridinnek nevezett módosulás.

A Lendület-kutatócsoport rámutatott, hogy a kóros mutáció három generációval korábban, a betegséggel együtt alakult ki a családban. A DKC1 gén szerepe váratlan volt, mert variánsait korábban egy teljesen más, a kromoszómát lezáró telomerek rövidülésével járó betegségben azonosították.

A génhez társuló új betegség szokatlan eredetére a fehérjeszerkezeti kutatások mutattak rá. A diszkerin egy nagyobb molekuláris komplex tagjaként fejti ki a hatását, ahol a különböző fehérjék koordinált együttműködése szükséges ahhoz, hogy a megfelelő RNS-módosítások bekövetkezhessenek.

A Karancsiné Menyhárd Dóra (MTA-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport) által végzett szerkezeti modellezés alapján az új DKC1-mutáció hatására károsodik a diszkerin kulcsfontosságú katalitikus régiója, és megváltozik a diszkerin kapcsolata egyik partnerével, a NOP10 fehérjével. E számításokat kísérletesen igazolta Balogh Eszter (MTA-SE Lendület Nephrogenetikai Kutatócsoport) és Schay Gusztáv (SE Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet) a két fehérje kapcsolatának nyomásperturbációs fluoreszcencia-spektroszkópia vizsgálatával.

A végső bizonyítékot, hogy az újonnan leírt betegséget az enzim károsodása, nem pedig a telomerrövidülés okozza, egy állatmodell szolgáltatta. Varga Máté (ELTE TTK Genetikai Tanszék) csoportja több olyan zebrahalvonalat hozott létre a CRISPR/Cas9 genomszerkesztő rendszer használatával, amely az állatok saját diszkerin enzimjét kódoló génben hordozott mutációkat. A mutáns állatok nagyon hasonló szervi érintettséget mutattak, mint a betegek, és vizsgálatukkal ki lehetett mutatni, hogy a betegség számos tünete mögött a sejtosztódás zavara áll. Ez a fehérjeszintézisért felelős riboszómák hibás működésével hozható összefüggésbe, amit a pszeudouridinek hiánya okoz a riboszómákat is létrehozó RNS-molekulákban.

A több mint egy évtizeden át tartó munka tartogatott még egy meglepetést: két évvel ezelőtt egy londoni kutatócsoport a NOP10 fehérjében is azonosított egy ugyanezen tünetegyüttest okozó variánst, melynek a diszkerin-NOP10 interakcióra gyakorolt hatása megegyezik a diszkerinben talált mutációéval.