Kutatók feltárták, hogy mi áll a diabéteszes betegek fokozott rákkockázata mögött

A kutatók évek óta próbálták megfejteni, hogy mi az oka a diabéteszes betegeknél észlelt magasabb rákkockázatnak. Amerikai kutatók egy csoportja most jelentős lépéssel került közelebb a jelenség magyarázatához: feltárták, hogy a magas vércukorszint hatására a DNS sokkal nagyobb mértékben károsodik és kevésbe gyakran kerül megjavításra, mint normális vércukorszint mellett, és ez hozzájárul bizonyos daganattípusok kockázatának emelkedéséhez.

„Az már viszonylag régóta ismert, hogy a diabéteszes betegeknél bizonyos daganatos megbetegedések – például petefészek-, emlő-, veserák - kockázata akár 2,5-szerese is lehet a populáció többé részéhez viszonyítva, és mivel a diabétesz incidenciája folyamatosan emelkedik, ez kihatással van a daganatok betegségek gyakoriságának emelkedésére is” – mondta a kutatással kapcsolatban a kutatócsoport vezetője.
A kutatók feltételezték, hogy a diabéteszes betegeknél észlelt magasabb rákkockázat hátterében valamilyen hormonális szabályozási zavar áll. „2-es típusú diabéteszben az inzulin nem tudja megfelelő hatékonysággal eljuttatni a glükózt a sejtekhez, ezért a hasnyálmirigy egyre több és több inzulint termel, ami végül hyperinsulinemia kialakulásához vezet.”

A vércukorszint szabályozása mellett az inzulin stimulálja a sejtek növekedését, ami akár daganatok kialakulásához is hozzájárulhat. Emellett a diabéteszes betegek többsége túlsúlyos, és a nagyobb mennyiségű zsírszövet magasabb adipokinszintet eredményez, mit az egyébként egészséges testsúly mellett jellemző. Az adipokinek közreműködnek a krónikus gyulladás kialakulásában, ami szintén rákkeltő hatású.
A kutatás vezetője az eddigi elméletekből kiindulva azt az ötletet vetette fel, hogy a magas vércukorszint DNS-károsodást okoz, ezáltal a genom destabilizálódik, ami daganat kialakulásához vezethet. A kutatócsoport ezért speciális károsodást keresett a kémiailag módosult DNS-bázisokban, és rá is bukkantak egy DNS-adduktumra, az N2-(1-karboxietil)-2'-deoxiguanozinra vagy röviden CEdG-re, ami a diabéteszes modellekben sokkal gyakrabban fordult elő, mint egészséges sejtekben. Ezen kívül a magas vércukorszint káros hatással volt a sejtben zaljó javítási folyamatokra is. „A magas glükózszint DNS-adduktumok keletkezéséhez vezet és gátolja azok kijavítását, ez a kombináció pedig a genom instabilitását eredményezi, és rákkeltő hatású.”

A kutatócsoport nemrég elvégzett egy klinikai vizsgálatot, ami 2-es típusú diabéteszben a CEdG szintjét határozta meg, valamint az RNS-pár (CEG) szintjét. A diabéteszes betegeknél mind a CEdG, mind a CEG szintje jelentősen magasabb volt, mint egészséges személyeknél.

A kutatók célja ezt követően az volt, hogy feltárják, milyen molekuláris mechanizmusok okozzák azt, hogy a sejtek nem tudják megjavítani az adduktumokat. A kutatócsoport két proteint azonosított: a HIF1α transzkripciós faktort és az mTORC1 jelátviteli proteint, melyekre jellemző, hogy diabéteszben alacsonyabb szintű az aktivitásuk. A HIF1α a javítási folyamatokat szabályozó több gént is aktivál, és a HIF1α stabilizálásával a kutatóknak sikerült fokozni a DNS-helyreállítás hatékonyságát és csökkenteni a DNS-károsodás mértékét. Az mTORC1 fehérje pedig gyakorlatilag a HIF1α működését szabályozza, így az mTORC1 stimulálásával a HIF1α aktivitása is fokozható.

A kutatás vezetője szerint számos olyan gyógyszer létezik, amely ezt a két proteint stimulálja, és a kutatók célja következő lépésben annak vizsgálata lesz, hogy diabéteszes állatmodellekben ezek a hatóanyagok csökkentik-e a rákkockázatot. A metformin is ilyen hatóanyag, ami fokozza a DNS-javítás hatékonyságát. „Meg fogjuk vizsgálni, hogy a metformin más, az mTORC1 aktivitását fokozó és a HIF1α-t stabilizáló gyógyszerekkel kombinációban milyen hatással van a daganatos betegségek kialakulásának kockázatára.”

Forrás: American Chemical Society. "How diabetes can increase cancer risk: DNA damaged by high blood sugar." ScienceDaily. ScienceDaily, 25 August 2019. <www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190825075932.htm>.

Fordította: Dr. Kaló Anna