Az antidiabetikumokkal kapcsolatos legújabb kutatási eredmények

A dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok az antidiabetikumok egy viszonylag új csoportjába tartoznak, amelyek a vércukorszint csökkentésén keresztül fejtik ki a hatásukat, és azoknak a betegeknek írják fel ezeket a gyógyszereket, akik nem jól reagálnak más kezelésekre.

A DPP-4 inhibitorok a DDP-4 enzim gátlásán keresztül hatással vannak a szervezet gyulladásos reakcióira és a bélrendszer hormonszintjeire. Kutatási eredmények alátámasztják, hogy a DPP-4 enzim alacsonyabb szérumszintje összefüggésben lehet a gyulladásos bélbetegség (IBD) fokozott aktivitásával, de eddig nem volt olyan kutatás, ami az enzimgátlás és az IBD előfordulása közötti kapcsolatot vizsgálta volna.

Kanadai kutatók azt tűzték ki célul, hogy feltárják a DPP-4 inhibitorok és a gyulladásos bélbetegség kialakulása közötti összefüggést 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél. A kutatók 141 170 felnőttkorú, angliai beteg adatait elemezték, akik 2007 és 2016 között kezdtek el antidiabetikumot szedni. A betegeket először inzulinnal kezelték, és kizárták a vizsgálatból azokat, akiknél IBD vagy hasonló betegség fordult elő a kórelőzményben. A kutatás során figyelembe vették az életkort, testtömeget (BMI), dohányzást, alkohollal összefüggő betegségeket és a diabéteszes szövődményeket. A résztvevőket átlagosan 3,5 évig monitorozták, ez alatt az időszak alatt 208 új IBD esetet észleltek, ami 37,7/100 000 személyév incidenciarátának felel meg.

Összességében a DPP-4 inhibitorokkal történő kezelés 75 százalékkal növelte a gyulladásos bélbetegség kialakulásának kockázatát (53,4 eset/100 000 személyév), összehasonlítva az egyéb antidiabetikumokkal (34,5 eset/100 000 személyév). Az IBD kockázata arányos volt a DPP-4 inhibitor terápia időtartamával, körülbelül 3-4 év kezelés után érte el a legmagasabb szintet, majd 4 évnél hosszabb kezelés után fokozatosan csökkent.

A kutatók nem zárják ki annak lehetőségét, hogy más tényezők is befolyásolták az IBD kialakulását, és további vizsgálatok szükségesek az eredmények alátámasztásához, de a kezelőorvosoknak figyelembe kell venniük ennek az összefüggésnek a lehetőségét, és célszerű magas IBD-kockázatú betegeknél valamilyen más típusú antidiabetikumot felírni a betegeiknek.

Hatékony az új antidiabetikum a testsúly-csökkentésben

Egy új kutatás eredményei szerint az étvágyat szabályozó természetes hormonra hasonlító molekula segíthet a fogyásban olyan túlsúlyos embereknek, akik nem cukorbetegek.

Decemberben az FDA engedélyezte a szemaglutid hatóanyagú Ozempic injekció forgalomba hozatalát az Egyesült Államokban heti egyszeri adagolással diéta és testmozgás kiegészítéseként a glikémiás kontroll javítására 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél.

„Ez a randomizált vizsgálat igazolta a legnagyobb mértékű testsúly-csökkenést, amit eddig gyógyszeres terápiával sikerült elérni” – mondta a kutatás vezetője.

A kutatásban 957 alany vett részt, akiknek 35 százaléka volt férfi. A BMI minden résztvevő esettében legalább 30 volt, de a vizsgálati alanyok nem szenvedtek diabéteszben. A résztvevőket hét csoportba randomizálták, öt csoportban különböző dózisú szemaglutid-kezelést kaptak (0,05 mg és 0,4 mg között) naponta egyszer injekcióban alkalmazva, a hatodik csoport placebót kapott, a hetedik pedig 3 mg liraglutidot. Minden vizsgálati alany havonta étrendi és testmozgással kapcsolatos tanácsadáson vett részt.

Egy évvel később a szemaglutiddal kezelt résztvevőknél szignifikánsan nagyobb testsúly-csökkenés volt tapasztalható, mint a placebo-csoportban. A fogyás mértéke arányos volt a szemaglutid-dózis nagyságával. A 0,05 mg-os dózist kapó résztvevőknél átlagosan 6 százalékos volt a testsúly-csökkenés, a 0,1 mg-os csoportban 8,6 százalék, a 0,3 mg-os csoportban 11,2 százalék volt az átlag, a 0,4 mg-os adagot kapó vizsgálati alanyoknál pedig 13,8 százalék. A liraglutiddal kezelt résztvevőknél 7,8 százalék volt az átlagos testsúly-csökkenés mértéke, míg a placebo-csoportban csupán 2,3 százalék.

A 0,4 mg-os dózissal kezelt vizsgálati alanyok 65 százalékánál legalább 10 százalékos volt a testsúly-csökkenés, ez az arány a placebo-csoportban 10 százalék, a liraglutid-csoportban pedig 34 százalék volt.

A szemaglutiddal kezelt vizsgálati alanyoknál a leggyakoribb mellékhatás a hányinger volt, ami más GLP-1 agonistákra is jellemző.

Az Európai Gyógyszerügynökség 2018. február 8-án engedélyezte a szemaglutid hatóanyagú Ozempic forgalomba hozatalát. Az Ozempic diéta és a testmozgás kiegészítéseként, a nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott monoterápiaként alkalmazva, amikor a metformin alkalmazását intolerancia vagy ellenjavallat miatt nem tartják megfelelőnek, vagy a cukorbetegség kezelésére való más gyógyszerekhez kiegészítésként alkalmazva

A szemaglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 94%-os szekvenciahomológiával. A szemaglutid GLP-1 receptor agonistaként hat, amely szelektíven kötődik a GLP-1 receptorhoz, a natív GLP-1 célpontjához, és aktiválja azt. A GLP-1 egy olyan fiziológiás hormon, amely többféle szerepet tölt be a glükóz- és étvágyszabályozásban, valamint a cardiovascularis rendszerben. A glükóz- és étvágyszabályozó hatásokat a hasnyálmirigyben és az agyban GLP-1 receptorok közvetítik specifikusan.

A szemaglutid glükózfüggő jelleggel csökkenti a vér glükózszintjét oly módon, hogy stimulálja az inzulinelválasztást és csökkenti a glükagonelválasztást, amikor magas a vér glükózszintje. A vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is a korai postprandialis fázisban. Hypoglykaemia alatt a szemaglutid csökkenti az inzulinelválasztást, de nem mérsékeli a glükagonelválasztást.

A szemaglutid az étvágy általános csökkentésével mérsékli az energiabevitelt és ezáltal csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. Emellett a szemaglutid csökkenti azt a késztetést, hogy a beteg a magas zsírtartalmú ételeket részesítse előnyben.

GLP-1 receptorok a szívben, az érrendszerben, az immunrendszerben és a vesékben is expresszálódnak. Klinikai vizsgálatokban a szemaglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre, csökkentette a szisztolés vérnyomást és gyulladáscsökkentő hatása is volt. Állatkísérletekben a szemaglutid oly módon csökkentette az atherosclerosis kialakulását, hogy megelőzte az aorta plakk progresszióját és a plakkon belül csökkentette a gyulladást.

Egy új hatóanyag csökkenti a veseelégtelenség kockázatát diabéteszes betegeknél

Egy új klinikai vizsgálat alátámasztja, hogy a kanagliflozin mintegy harmadával csökkenti a veseelégtelenség kockázatát 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél.

„18 év óta ez az első alkalom, hogy sikerült olyan kezelési lehetőséget találnunk a diabéteszben és krónikus vesebetegségben szenvedők számára, ami csökkenti a veseelégtelenség kialakulásának kockázatát” – mondta a klinikai vizsgálat eredményével kapcsolatban Kenneth Mahaffey, a Stanford Orvostudományi Egyetem professzora és a kutatás egyik vezetője.

A klinikai vizsgálatban 34 országban összesen 4401 beteg vett részt.

A kanagliflozin jelentős előrelépést hozhat egy közel két évtizedes terápiás területen, amely jelenleg az egyetlen kezelési lehetőség a diabéteszes betegek veseelégtelenségének megelőzésére. A klinikai vizsgálatban a kanagliflozin a major kardiovaszkuláris események kockázatát is csökkentette.

A kanagliflozin fokozza a glükóz vesén keresztül történő kiválasztódását. A kanagliflozin hatóanyagú készítmény forgalomba hozatalát az FDA már jóváhagyta 2-es típusú diabéteszben a vércukorszint csökkentésére és a major kardiovaszkuláris események kockázatának csökkentésére diabéteszben és fennálló szívbetegségben szenvedő betegeknél.

A CREDENCE vizsgálat eredményeit összefoglaló tanulmány a The New England Journal of Medicine folyóiratban jelent meg, illetve a Nefrológiai Világkongresszuson is beszámoltak a kutatásról.

„A diabéteszben és vesebetegségben szenvedő betegeknél rendkívül magas a veseelégtelenség, a szívinfarktus, a stroke és a halálozás kockázata. Ez az új kutatási eredmény most egy nagyon hatékony terápiás lehetőséget ad a kezünkbe, amivel ez a kockázat jelentősen csökkenthető, és a betegeknek naponta egy tablettát kell csupán bevenniük” – mondta a kutatás vezetője.

A vizsgálati alanyok az érvényes terápiás irányelveknek megfelelő terápiát, renin-angiotenzin-aldoszteron (RAAS) gátló kezelést kaptak, emellett a résztvevők 50 százalékát randomizálták kanagliflozin-, 50 százalékát pedig placebo kezelésre.

A klinikai vizsgálat elsődleges eredményei szerint placebo csoporttal összehasonlítva a kanagliflozint szedő betegeknél 30 százalékkal alacsonyabb volt a veseelégtelenség kockázata, illetve a veseelégtelenség vagy kardiovaszkuláris megbetegedés miatti halálozás valószínűsége. A kanagliflozin-csoportban a veseelégtelenség és a veseelégtelenség miatti halálozás kockázata 34 százalékkal csökkent, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, illetve mortalitás kockázata pedig 31 százalékkal.

Az utóbbi 20 évben a kezelőorvosok főként a RAAS-gátló terápiákra támaszkodtak, amikor a veseműködés romlását megelőző kezelést kerestek diabéteszes betegeik számára. Bár a RAAS-gátlás csökkenti a vérnyomást és késlelteti a vesekárosodás progresszióját, a betegeknél továbbra is magas marad a veseelégtelenség és a kardiovaszkuláris betegségek kockázata, valamint az ezek miatti halálozás veszélye.

Figyelembe véve, hogy 2030-ra a 2-es típusú diabéteszben szenvedők száma világszerte várhatóan 20 százalékkal fog emelkedni és eléri az 510 milliót, a kanagliflozin fontos szerepet kaphat a kardiovaszkuláris és renális kimenetel javításában.

Kutatók a másodvonalbeli antidiabetikumok és a kardiovaszkuláris események közötti összefüggést értékelték

2-es típusú diabéteszben a morbiditás és mortalitás vezető okai a kardiovaszkuláris betegségek, és ezek gyakoriságának csökkentése az antidiabetikus terápia egyik fő célja. Elsővonalbeli kezelésként a metformin a legelterjedtebb hatóanyag, de a másodvonalbeli kezelés kiválasztásával kapcsolatban már nagyobb a bizonytalanság.

A másodvonalbeli antidiabetikumok kardiovaszkuláris kimeneteleinek összehasonlítása a diabétesz farmakoterápiájának ebben az átmeneti szakaszában segíthet a terápiás döntések meghozatalában, ha a beteg nem tolerálja a metformint vagy a metforminkezeléssel nem sikerült megfelelő glikémiás kontrollt elérni.

A diabétesz emelkedő prevalenciája és az új terápiás osztályok számának növekedése miatt az antidiabetikumok alkalmazása jelentős mértékben megnövekedett. A dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorokkal végzett új klinikai vizsgálatok nem igazoltak sem előnyt, sem hátrányt a kardiovaszkuláris kockázat szempontjából. A GLP-1 agonistákkal és a nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT-2) csoportba tartozó hatóanyagokkal végzett klinikai vizsgálatok közül némelyik a kompozit kardiovaszkuláris kimenetelek romlását igazolta. Ezekbe a vizsgálatokba kifejezetten magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeket toboroztak, akik többféle antidiabetikumot szedtek.

Korábbi kutatások a másodvonalbeli antidiabetikumok kapcsán alátámasztották, hogy szulfonilureák, tiazolidin-dionok és inzulin esetében fennáll a kardiovaszkuláris kockázat növekedésének veszélye. Eddig olyan kutatást nem végeztek, ami a jelenleg rendelkezésre álló antidiabetikumok kardiovaszkuláris hatásait közvetlen módon összehasonlította volna a másodvonalbeli terápiát elkezdő betegeknél.

A kutatás egy retrospektív vizsgálat volt, amelyben 132 737 beteg vett részt, akik metforminkezelést követően másodvonalbeli készítményt kezdtek szedni. A vizsgálat során 2011 és 2015 közötti adatokat elemeztek. A vizsgált hatóanyagok a DPP-4 inhibitorok, a GLP-1 receptor agonisták, az SGLT-2 inhibitorok, a TZD-k, a basalis inzulin és a szulfonilureák voltak. A komparátor csoport mindegyik elemzésben a DPP-4 inhibitoroké volt.

A kutatás elsődleges végpontja a másodvonalbeli antidiabetikum szedésének elkezdését követően jelentkező első kardiovaszkuláris esemény előfordulása volt. Ennek a kompozit kimenetelnek az alapja a kongesztív szívelégtelenség, stroke, ischémiás szívbetegség vagy perifériás artériás betegség miatti hospitalizáció volt.

A 132 737 vizsgálati alany (55% férfi, 58% 45-64 év közötti, 63% fehér) közül 3480 esetben fordult elő kardiovaszkuláris esemény a 169 384 személy-év időtartamú utánkövetés alatt. A betegeket az első kardiovaszkuláris eseményt követően vagy a 2 éves utánkövetés lezárulásakor kivonták a vizsgálatból. A kompozit kardiovaszkuláris kockázat GLP-1 receptor agonista kezelés elkezdése után alacsonyabb volt, mint DPP-4 inhibitor kezelés esetén, de ez az eredmény nem minden szenzitivitási analízisben volt szignifikáns. A kardiovaszkuláris események gyakorisága az SGLT-2 inhibitor és a TZD csoportban nem különbözött szignifikánsan a DPP-4 inhibitor csoporttól (HR: 0,81; CI 95%, 0,57-1,53; illetve HR: 0,92; CI 95%, 0,76-1,11). Szulfonilureákkal vagy basalis inzulinnal való kezelés esetén a kardiovaszkuláris események kockázata magasabb volt, mint DPP-4 inhibitorok esetén (HR: 1,36; CI 95%, 1,23-1,49; illetve HR: 2,03; CI 95%, 1,81-2,27).

Összegzésképpen elmondható, hogy 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtteknél másodvonalbeli antidiabetikus terápia elkezdésekor a GLP-1 receptor agonisták, az SGLT-2 inhibitorok és a DPP-4 inhibitorok rövid távú kardiovaszkuláris kimenetelei hasonlóak voltak. A szulfonilureák és a basalis inzulin alkalmazására magasabb kardiovaszkuláris kockázat volt jellemző. Metforminról való átálláskor a klinikusoknak célszerű előnyben részesíteni a GLP-1 receptor inhibitorok, az SGLT-2 inhibitorok és a DPP-4 inhibitorok gyakoribb felírását a szulfonilureák és a basalis inzulin helyett.

Az antidiabetikumok egy csoportja fokozza a diabéteszes ketoacidózis kockázatát

A New England Journal of Medicine folyóiratban megjelent kutatás eredményei szerint a diabétesz kezelésére szolgáló gyógyszerek egy új csoportja fokozhatja a ritka, de súlyos szövődmény, a diabéteszes ketoacidózis kockázatát.

A vizsgálat során a kutatócsoport azt találta, hogy a nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2) inhibitorokat szedő betegeknél kétszer akkora volt a diabéteszes ketoacidózis kockázata, mint a másféle antidiabetikumot szedő betegeknél. Az SGLT2-inhibitorok közé tartozik a kanagliflozin, a dapagliflozin és az empagliflozin.

A kutatók hangsúlyozzák, hogy ez a szövődmény ugyan súlyos, de rendkívül ritka, 1000 SGLT2-inhibitort szedő betegből egy esetben fordul elő.

Bár a hospitalizációra szoruló esetek ritkák, mégis egy ilyen eset indította el a vizsgálatot. A kutatás vezetője azt követően kezdte el vizsgálni az SGLT2-inhibitorok és a diabéteszes ketoacidózis közötti kapcsolatot, hogy az egyik – SGLT2 gátlót szedő – betege ketoacidózissal került be a sürgősségi osztályra.

A vizsgálat során a kutatócsoport 40 ezer SGLT2 inhibitorokat szedő beteg kimenetelét hasonlította össze DPP4 inhibitorokat szedő betegekkel. A DPP4 inhibitorokat azért választották komparátorként, mert gyakran alkalmazott szerek a diabétesz másodvonalbeli kezelésében, de nem okoznak diabéteszes ketoacidózist. 180 nap után 55 SGLT2 inhibitorokat szedő betegnél fordult elő diabéteszes ketoacidózis, összehasonlítva a DPP4-gátlókat szedő csoportban talált 26 esettel.

A kutatás vezetője hangsúlyozta, hogy bár a diabéteszes ketoacidózis ritka, a kezelőorvosoknak észre kell venniük a tüneteket a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeiknél. Jellemző tünetek a túlzott szomjúság, gyakori vizelési inger, hányinger és hányás, hasi fájdalom, fáradtság és légszomj.

„Ez a szövődmény általában az 1-es típusú diabéteszre jellemző, ezért az orvosok nem igazán figyelnek rá 2-es típusú cukorbetegség esetén, ez pedig azt jelenti, hogy a kockázat még magasabb is lehet, mint amit ismerünk a be nem jelentett vagy félrediagnosztizált esetek miatt” – tette hozzá Dr. Fralick.