Új kutatási eredmények a fájdalomcsillapításban

Új alternatívák a krónikus fájdalom kezelésében

Bár az opioidok továbbra is dominálják a krónikus fájdalom kezelésére szolgáló szerek piacát, a nemkívánatos mellékhatások és abúzuspotenciál miatt nagy szükség van új típusú gyógyszerekre, és ezek kifejlesztésén számos vállalat dolgozik biztató eredményekkel.

A GBI Research tanácsadó vállalat legfrissebb elemzése szerint az opioid szerek változatlanul a leghatékonyabb fájdalomcsillapítók, továbbra sem sikerült megoldást találni a potenciális visszaélések megelőzésére, ami korlátozza ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságát és az alkalmazásuk időtartamát.

A mérsékelt és súlyos fájdalom kezelésére a leggyakrabban alkalmazott szerek az opioidok, amelyek újabb és újabb, abúzusrezisztenciát célzó formában kerülnek forgalomba, míg az enyhe fájdalom kezelése hatékonyan megoldható nem szteroid gyulladásgátló készítményekkel. Ugyanakkor jelentős igény van hatékony analgetikumok iránt bizonyos krónikus fájdalom altípusok esetén - mint például a neuropátiás fájdalom -, amelyek nem gyakran elégtelenül reagálnak az elérhető terápiákra, mivel azok nem a fájdalmat kiváltó molekuláris útvonalakra hatnak.

Míg a fájdalomcsillapító szerek piaca rendkívül nagy és összetett, jellemző rá az új fejlesztésű szerek alacsony aránya és az új készítmények nagymértékű klinikai lemorzsolódása.  Aktív fejlesztési fázisban az elemzés szerint jelenleg 810 termék van, amelyek között sokféle hatásmechanizmusú molekula megtalálható. A GBI Research elemzése 129 olyan szert azonosított, amelyek teljesen új gyógyszercsoportba tartoznak, és így az összes kísérleti analgetikum 20 százalékát teszik ki.

Bár az innovációnak ez a szintje alacsonyabb, mint a központi idegrendszeri zavarok kezelésére szolgáló szerekre jellemző átlag, de így is ígéretes az új termékek széles választéka, ami a jövőben jelentősen javíthatja a fájdalomcsillapítás klinikai lehetőségeit.

Sok vállalat hasonló hatásmechanizmusú szerek fejlesztésére fókuszál, de vannak olyanok, amelyek innovatív készítmények fejlesztésén dolgoznak, és ez utóbbi nagymértékben hozzájárulhat a fájdalom patofiziológiájának feltárásához és azoknak a molekuláknak az azonosításához, amelyek az akut fájdalom kialakulásában, majd krónikus állapottá való válásában szerepet játszanak.

Szignifikánsan mérsékli a migrénes fejfájást az új hatóanyag

Új eredményeket tett közzé a gyártó cég a lasmiditan klinikai vizsgálatának elsődleges és másodlagos végpontjaival kapcsolatban. A vizsgálati készítmény migrén akut kezelésére szolgáló orális hatóanyag, amely jelentős javulást eredményezett placebóval összehasonlítva a fázis 3 Spartan vizsgálatban. A kutatás eredményeit a Nemzetközi Fejfájás Szövetség 18. kongresszusán prezentálták.

„Az új adatok alátámasztják, hogy a lasmiditan csökkenti a fájdalmat és enyhíti a migrén legzavaróbb tüneteit” – mondta a vállalat elnöke. Az eredmények összhangban vannak a korábbi fázis 3 vizsgálattal, amely a lasmiditan hatékonyságát és biztonságosságát értékelte akut migrén kezelésében. A vizsgálati készítmény alkalmazása után tapasztalt leggyakoribb mellékhatások a szédülés, paraesthesia, aluszékonyság, fáradtság, hányinger és letargia voltak.

A készítményt kifejlesztő cég 2018 második felében tervezi beadni a forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet az FDA-hoz. A gyógyszer első adagjának beadását követően 2 óra elteltével a lasmiditannal kezelt betegek nagyobb százalékánál szűnt meg a migrénes fejfájás, mint a placebocsoportban. A javulás mindhárom vizsgált dózis (50 mg, 100 mg és 200 mg) esetében statisztikailag szignifikáns volt. A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb aránya számolt be a leginkább zavaró tünet (most bothersome symptom, MBS) megszűnéséről is, amit a jelen vizsgálatban a hányinger, hangérzékenység és fényérzékenység közül választhattak ki.

A lasmiditannal kezelt betegek többségénél az első adag után 2 órával megszűnt a migrénes fájdalom, az 50 mg-os adaggal kezelt betegek 59 százalékánál, a 100 mg-os adagot kapó csoport 32,7 százalékánál és a 200 mg-os adaggal kezelt betegek 65 százalékánál. A javulás statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz viszonyítva (47,7%). A vizsgálat során kevesebb lasmiditannal kezelt beteg vett be második (rescue) adagot a placebóval összehasonlítva (41% az 50 mg-os adag esetében, 32,7% a 100 mg esetében, 26,4% a 200 mg esetében és 49,8% a placebocsoportban).

Új potenciális fájdalomcsillapítót fedeztek fel kutatók

A texasi egyetem kutatócsoportja egy olyan erős hatású fájdalomcsillapító molekulát fedezett fel, ami egy eddig nem ismert jelátviteli mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását.

Az UKH-1114 kóddal jelölt szintetikus vegyület állatkísérletekben ugyanolyan hatásosan enyhítette a neuropátiás fájdalmat, mint a széles körben alkalmazott gabapentin, de sokkal kisebb adag is elég volt a hatás eléréséhez, és a hatástartam is hosszabb volt. Ha a kutatóknak sikerül igazolniuk, hogy az új hatóanyag biztonságos, hatékony és nem addiktív, akkor ez a felfedezés forradalmi áttörést hozhat az ópiátfüggőség elleni küzdelemben.

Amerikában csaknem minden harmadik ember krónikus fájdalomban szenved, a leghatékonyabb fájdalomcsillapítók – az opioidok – pedig függőséget okoznak, és a megfelelő hatás eléréséhez gyakran dózisemelésre is szükség van. A NIDA adatai szerint az Egyesült Államokban mintegy 2 millió ember szenved a receptköteles ópioidoktól való függőségben. Az opioidok helyett alkalmazható alternatív szereknek is megvannak a hátrányaik, a gabapentin például bizonyos esetekben kognitív zavart okozhat.

„Ez a felfedezés megnyitja az utat a neuropátiás fájdalom kezelésének egy olyan új lehetősége előtt, ami nem ópiátszármazék, és ennek rendkívül nagy jelentősége van” – mondta a kutatás vezetője. A molekula, amit felfedeztek, a szigma-2 receptorhoz kötődik, amit már 25 évvel ezelőtt azonosítottak, de a kutatók nem tudták pontosan, hogy ez a receptor hogyan működik.

A texasi kutatócsoport idegkárosodással rendelkező egereken vizsgálta az új vegyület hatását, és azt találta, hogy a gabapentin szokásos adagjának hatodrésze is elegendő volt a hatékony fájdalomcsillapításhoz, és a hatás több napon keresztül tartott, nem csupán 4-6 óráig.

Ez a kutatás az első, amely azt demonstrálja, hogy a szigma-2 receptor megfelelő célpont lehet a neuropátiás fájdalom kezelésében.

A kutatás eredményei az ACS Chemical Neuroscience folyóiratban jelentek meg augusztus 18-án. Egy korábbi tanulmány, ami május 28-án jelent meg a Proceedings of the National Academy of Sciences folyóiratban, leírta a szigma-2 receptor molekuláris klónozását és azonosítását. Neuropátiás – krónikus – fájdalom akkor alakul ki, amikor a központi idegrendszerben károsodnak az idegek, amit többek között okozhat kemoterápia, diabétesz, az agy vagy a gerincvelő sérülése.

Sok munka vár még a kutatókra, amíg az új hatóanyag eljuthat a betegekhez: több vizsgálatra van szükség a biztonságosság, hatásosság és az orális biohasznosulás értékelésére. Eközben a kutatócsoport annak feltárásán is dolgozik, hogy a szigma-2 receptor aktiválása pontosan milyen mechanizmussal enyhíti a neuropátiás fájdalmat.

A kutatás vezetői azonban már most is izgalmasnak és meggyőzőnek tartják az állatkísérletek eredményeit. „Gyakorlatilag vegyészmunkával kezdtük a kutatást a laborban, de most már látjuk, hogy a felfedezésünk valóban javíthat a betegek életminőségén, és ez nagyon lelkesítő.”

Megszületett az első fotoaktív fájdalomcsillapító szer

A barcelonai egyetem neurológiai intézete vett részt abban a kutatásban, amelynek eredményeként megszületett az első fény által aktivált gyógyszer, a JF-NP-26, ami fájdalomcsillapító hatású szer. Az állatkísérletek eredményét az eLife folyóiratban tették közzé.

Általánosságban véve a farmakológiának jelentős korlátai vannak: a hatóanyag lassú és nem kellően célzott eloszlása, az adagolás beállításának nehézségei, amelyek korlátozhatják a gyógyszer terápiás hatását. Ebben az összefüggésben az optofarmakológia egy új tudományágnak számít, mivel a fényt használja fel a hatóanyag aktivitásának befolyásolására. Ez által a fény felhasználásával egy fényérzékeny gyógyszer esetében a farmakológiai folyamat időben és térben sokkal pontosabban irányítható lesz.

Az új kutatás eredményeként kifejlesztett készítmény a JF-NP-26 egy erős analgetikum, ami fény segítségével bármikor aktiválható.

„Klinikai területen még nincs precedens az optofarmakológia gyakorlati alkalmazására a fájdalomcsillapítás terén vagy más idegrendszeri betegségben. Ez az első fény által aktivált gyógyszer, amelyet állatkísérletekben in vivo fejlesztettünk ki a fájdalom csillapítására” – mondta a kutatás vezetője, professzor Francisco Ciruela.

Az új optofarmakológiai eljárás során egy ismert hatásmechanizmusú hatóanyagot (például analgetikumot) kémiailag úgy módosítanak, hogy fényérzékeny és inaktív molekula keletkezzen belőle. Ez a szer megfelelő hullámhosszúságú fény hatására aktiválódik és a megcélzott helyen (agy, bőr, ízület) fejti ki a hatását.

Más fényérzékeny vegyületekkel összehasonlítva a JF-NP-26 molekula nem rendelkezik farmakológiai hatással addig, amíg a célszövetet látható spektrumú fény nem éri. Emellett az új hatóanyagnak nagy dózisban sincs toxikus hatása vagy mellékhatása, legalábbis rövid távú állatkísérletek alapján.

A hatóanyag megvilágítása magában foglalja a molekula módosítását, amely során felszabadul az aktív vegyület, a raseglurant, ami gátolja az idegfájdalom terjedéséért felelős 5-ös típusú metabotróp glutamát receptort. Ennek a receptornak a gátlása megakadályozza, hogy a fájdalomérzet eljusson az agyba, ez által pedig analgetikus hatás jön létre.

„A fény hatására keletkező molekula, a raseglurant, nem tartozik egyik klasszikus fájdalomcsillapító csoportba sem, így ez a kutatás egy olyan analgetikus mechanizmust ír le, amit korábban nem tártak fel” – tette hozzá Dr. Ciruela.

„Valójában a raseglurantot vizsgálták klinikai kutatások során migrénes fájdalom kezelésében, de hepatotoxicitása miatt ki kellett zárni. Ez az új optofarmakológiai eljárás kiküszöbölheti a májkárosító hatásokat, és lehetővé teszi a raseglurant analgetikumként való alkalmazását.”

„Ha összehasonlítjuk a természetes biológiai molekulákat a gyógyszerekkel, azt látjuk, hogy az előbbiek sokkal pontosabb hatást fejtenek ki a meghatározott területen, szabályozott adagban és jól definiált időtartamig. Ugyanakkor a rendelkezésünkre álló gyógyszerek a szervezet egészében kifejtik hatásukat gyakorlatilag szigorúan vett kontroll nélkül. A fény által aktivált molekulák segítségével ezek a problémák áthidalhatóak lehetnek, és gyógyszermolekulák a biológiai molekulákhoz hasonlóan fognak viselkedni.”

A kutatócsoport jelenleg számos fotofarmakológiai projektben vesz részt, amelyekben több, fény által aktivált molekulák megtervezésén és szintézisén dolgoznak. „Ez a megközelítés komplexebb, mint a hagyományos gyógyszerfejlesztés, mivel a terápiás jellemzők mellett a molekula fotokémiai és fotofizikai tulajdonságait is figyelembe kell venni” – mondta a kutatás vezetője.

Új migrénellenes hatóanyagot fejlesztenek a Debreceni Egyetemen

A Debreceni Egyetem kutatóinak részvételével dolgoztak ki új technológiát az anyarozs gombaparazita egyik vegyületének az eddiginél hatékonyabb kinyerésére. A speciális hatóanyagot migrénes fájdalomcsillapító hatású készítmények alapanyagaként használja a gyógyszeripar.

A középkor embere Szent Antal tüzének nevezte a rémisztő hallucinációkat, görcsös remegést, fájdalmat, fekélyeket, a végtagok elüszkösödését okozó rejtélyes kórt. Ma már tudjuk, hogy a gombaparazitával fertőzött gabona fogyasztása okozza az ergotizmust, vagy más néven az anyarozs-mérgezést. A korabeli legendák szerint Szent Antal ereklyéihez, vagy sírjához kellett elzarándokolnia annak, akik meg akart gyógyulni, valójában azonban a szent nevét viselő betegápoló rend tevékenysége segített. A szerzetesek ugyanis fertőzésmentes gabonát és lisztet adtak a lakosoknak.

- Az anyarozs egy élősködő gomba, amely a gabonákat támadja meg, majd megpróbál áttelelni a növényen. Ehhez  egy nagyon kemény tokot, úgynevezett kitartó képletet hoz létre (ennek népi neve a varjúköröm), amelyben a gombaspórák, -fonalak és nagy mennyiségű toxin van. Ennek egyik vegyülete összehúzza a simaizmokat, így az erekben találhatóakat is, ezért használják mai napig vérzéscsillapításra – magyarázza Molnár István professzor, az egyesült államokbeli University of Arizona Natural Products Center kutatója, aki a Felsőoktatási Intézményi Kiválósági Program biotechnológia tématerületi programja támogatásával vendégprofesszorként dolgozik a közös kutatásban a Debreceni Egyetem Természettudományi és Technológiai Karának Biotechnológiai és Mikrobiológiai Tanszékén.

A professzor kifejtette, hogy a simaizmot összehúzó, illetve egyéb hatásai miatt már az ókori Kínában is használták ezeket a toxikonokat a nőknél a szülés elősegítésére, manapság pedig elsősorban migrénes fejfájások kezelésére, a Parkinson-kór tüneteinek csökkentésére használható gyógyszer-alapanyagokat szintetizálnak a vegyületből.

- Az anyarozsból kivonjuk ezeket a toxinokat, majd kémiailag módosítjuk, hogy a számunkra érdemleges hatásait erősítsük, illetve a kedvezőtleneket csökkentsük. Ezt a gombánál mutációk létrehozásával tudjuk elérni, amihez különböző módszerekkel DNS-eket juttatunk be a génállományába. Ez azonban nem mindig sikeres, ezért folyamatosan új technológiák kifejlesztésén dolgozunk a debreceni TEVA Gyógyszergyár kutatóival közösen. A kutatásunkban ehhez a gombafajhoz adaptáltunk egy új eljárást egy másik típusú DNS-bevitelre Pócsi István professzor, a Biotechnológiai és Mikrobiológiai Tanszék vezetőjének a közreműködésével. Ez az új technológia megnyitja a lehetőséget, hogy ezt az iparilag értékes gombát még jobban tudják hasznosítani a gyógyszergyártásban – összegezte Molnár István professzor.

A kutatók egy olyan genetikai módszert adaptáltak, amely a gyógyszergyártás számára haszontalan és káros anyagok termelését kikapcsolja a gombánál, így sokkal biztonságosabb és olcsóbb lesz a gyógyszeralapanyag előállítása.

- A modern tisztítási technológiák lehetővé teszik, hogy a káros anyagoktól megszabaduljanak a gyártás során, ugyanakkor a mellékhatások tekintetében sokkal biztonságosabb, a gyártás szempontjából pedig olcsóbb, ha egyáltalán nem tartalmazza azt a szennyezést az alapanyag – jegyezte meg a professzor.

Molnár István hozzátette: elképzelhető, hogy a jövőben ezekből a ma még káros vegyületekből is lesz gyógyszer, hiszen gyakran előfordul, hogy egy negatív hatású vegyület módosításával készül a medicina, mint például az anyarozs esetében.