Új szerek a daganatellenes terápiában
A világon az egyik vezető halálok a rák. Habár az elmúlt évtizedekben zajló kutatásoknak köszönhetően megkétszereződött egyes halálos rákbetegségek túlélési ideje, a kór ma is szedi áldozatait, korra, nemre vagy társadalmi hovatartozásra való tekintet nélkül.
A WHO és a Cancer Research UK legfrissebb adatai szerint (1) 2012-ben megközelítőleg 14 millió rákos esetet diagnosztizáltak (2030-ra évi mintegy 23 millió új esetre számíthatunk), amelyből 8 millió halálos kimenetelű volt. Ezek a tények tovább növelik e kiszámíthatatlan és agresszív betegségtől való félelmünket, ugyanakkor felhívják a figyelmünket a megelőzés, a pontosabb megismerés és a hatékonyabb kezelés fontosságára is.
Új elmélet az aszpirin daganatellenes hatásának magyarázatára
Egyre több kutatási eredmény támasztja alá, hogy az aszpirin rendelkezik tumorellenes hatással. Bár az acetilszalicilsav még nem elfogadott eleme a daganatellenes terápiának, az amerikai Preventive Services Task Force már javasolja az alkalmazását egyes esetekben felnőttek számára kolorektális daganatok megelőzése céljából.
A kutatók azonban eddig nem találtak magyarázatot az aszpirin daganatellenes hatására. A tudósok egy része szerint a rákellenes hatás hátterében a hatóanyag gyulladásgátló tulajdonsága állhat. Most viszont amerikai kutatók egy új elmélettel álltak elő, amelyet sejtkultúrákban és egereken sikeresen igazoltak is.
E szerint a teória szerint a hatásmechanizmus alapja az aszpirin vérlemezke-gátló hatásával van összefüggésben. A kutatás eredményei a Cancer Prevention Research februári számában jelentek meg.
A véralvadásban betöltött szerepük mellett a vérlemezkék részt vesznek az angiogenezis folyamatában isEz a szerepük általában előnyös, mint például amikor egy sérülés miatt kialakuló véralvadás esetén a vérkeringés átirányításának érdekében új erek képződésére van szükség. De ugyanez a hatás segíti a daganatok növekedését is. Ez az a folyamat, amit a kutatók szerint az aszpirin képes megszakítani. A laboratóriumi vizsgálatok szerint az aszpirin gátolta a vérlemezkék és a tumorsejtek közötti interakciót az által, hogy kikapcsolta a COX-1 enzimet, és így lecsökkentette a keringő vérlemezkék számát és aktivitását.
A vizsgálatok egy részénél a helyi gyógyszertárban beszerezhető aszpirint használták, egy másik fázisban pedig egy speciális készítményt, foszfatidil-kolinnal kombinált acetilszalicilsavat. Ez utóbbi készítményt a houstoni PLx Pharma fejleszti Aspirin-PC/PL2200 néven azzal a céllal, hogy csökkentse az egyébként fennálló gasztrointesztinális kockázatot.
Ez az acetilszalicilsav-készítmény még hatékonyabb volt a rákos sejtek ellen, mint a hagyományos formula. Az eredményeket a kutatók így foglalták össze: „a kutatásaink alátámasztják, hogy az aszpirin kemoprotektív hatása részben a vérlemezkék proneoplasztikus hatásának gátlásán keresztül alakul ki, ami megalapozhatja az Aspirin-PC/PL2200-t egy hatékony és biztonságos kemopreventív szerként való alkalmazását kolorektális és más típusú daganatok esetében.”
A kutatók most a lipiddel kombinált aszpirin biztonságosságát és hatásosságát kolorektális rák szempontjából magas kockázatú alanyokon tervezik értékelni az Anderson Cancer Center munkatársaival együttműködve. Összességében az Aspirin-PC/PL2200 készítmény kemopreventív hatását az alacsony dózisú aszpirinéhez hasonlónak tartják, de annál hatékonyabb is lehet.
Propranolol
A szívritmuszavarok és más rendellenességek kezelésére gyakran alkalmazott béta-blokkoló propranolol egy új kutatás eredményei szerint jelentős daganatellenes hatással bír. A kutatás eredményét az ecancermedicalscience oldalon tették közzé.
A belgiumi Rákellenes Alapítvány és az amerikai GlobalCures közötti nemzetközi együttműködés alapján működő program keretében már forgalomban lévő nem daganatellenes gyógyszereket vizsgálnak abból a szempontból, hogy új terápiás opcióként sikeresen alkalmazhatóak-e daganatos betegségek kezelésében.
A gyógyszergyárak többsége kevés időt és energiát fordít arra, hogy már kifejlesztett gyógyszerek esetén új terápiás területeket keressen. Ennek a projektnek az a célja, hogy felhívja a figyelmet ezekre a lehetőségre, és előremozdítsa új daganatellenes szerek bevezetését.
A legújabb ilyen gyógyszermolekula a propranolol, amely olcsó, biztonságos és hatékony megoldást jelenthet sok daganatos beteg számára. Generikus készítmények formájában világszerte elérhető, és szerepel a WHO Alapvető Gyógyszerek listáján, különös tekintettel az angiosarcoma kezelésében, de az állatkísérletes és humán eredmények alapján számos egyéb daganattípus ellen megalapozott a propranolol hatékonyságának értékelése.
A vizsgálat vezetője szerint "angiosarcoma terápiájában már meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésünkre a propranolol hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban - az angiosarcomában szenvedő betegek gyakorlatilag teljesen toxikus hatások nélkül kezelhetők".
A kutatás azt is kiemeli, hogy a propranolol a metasztatikus kaszkád számos pontján képes beavatkozni, különösen a perioperatív fázisban. A műtét utáni metasztázisképződés egy jelentős klinikai probléma, amelynek a leküzdése óriási előrelépést jelentene a betegség kimenetelének javítása szempontjából.
Dr. Pantziarka, a belgiumi alapítvány vezetője szerint megbízható eredmények támasztják alá az önmagában és más szerekkel kombinációban alkalmazott propranololnak a metasztázisok terjedését gátló hatását.
Dr. Gauthier Bouche, az alapítvány orvosigazgatója kiemelte, hogy a propranololt már alkalmazzák gyermekkori, jóindulatú daganatok (hemangioma) kezelésében.
Atezolizumab hatásossága nem kissejtes tüdőrák kezelésében
Egy új vizsgálat során kutatók az atezolizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelték korábban kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrák kezelésében docetaxellel összehasonlítva.
A korábban kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek életkilátásai nem túl kedvezőek. A PD-L1 antitest atezolizumab klinikailag daganatellenes hatású, különösen a PD-L1-et expresszáló tumorsejtek és tumorinfiltráló sejtek ellen.
Ebben a nyílt, fázis 2 vizsgálatban platina alapú kezelést követően progrediáló NSCLC-ben szenvedő betegek vettek részt 61 vizsgálóhelyen 13 országban Európában és Észak-Amerikában. Beválasztási kritérium volt a 0-1 közötti ECOG teljesítménystátusz és a megfelelő hematológiai és szervi funkciók. A betegeket a PD-L1 tumorinfiltráló sejtek státusza alapján rétegezték, és 1:1 arányban randomizálták intravénásan adott 1200 mg atezolizumab vagy 3 hetente adott 75 mg/m2 docetaxel kezelésre. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt.
A betegeket 2013 augusztusa és 2014 márciusa között vonták be a vizsgálatba, 144 beteget randomizáltak az atezolizumab csoportba, 143 beteget a docetaxel csoportba. 142 beteg kapott legalább egy adag atezolizumabot. A teljes túlélés 12,6 hónap volt az atezolizumab csoportban és 9,7 hónap a docetaxel csoportban. A túlélés javulása összefüggést mutatott a fokozott PD-L1 expresszióval.
Az atezolizumab csoportban 11 beteg (8%) hagyta abba mellékhatások miatt a kezelést, 16 betegnél (11%) jelentkeztek 3-4-es súlyossági fokú mellékhatások. A docetaxel csoportban 30 beteg (22%) hagyta abba mellékhatások miatt a kezelést, 52 betegnél (39%) jelentkeztek 3-4-es súlyossági fokú mellékhatások.
Az atezolizumab jelentősen javította a túlélést a docetaxelhez képest a korábban kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A javulás összefügött a PD-L1 immunhisztokémiai expressziójával a tumorsejteken és a tumorinfiltráló sejteken, ami arra utal, hogy a PD-L1-expresszió az atezolizumab hatásosságára nézve prediktív jellegű.
Új terápiás lehetőség a triplanegatív emlőrák kezelésében
A McGill University Health Centre kutatóintézetében végzett vizsgálat alátámasztja, hogy emlőrákos betegeknél a prolaktinreceptor szűrése javíthatja a betegség prognózisát és segíthet a szükségtelen és invazív beavatkozások elkerülésében.
Az 580 triplanegatív emlőrákban (TNBC) szenvedő nő adatait tartalmazó adatbázis elemzésének segítségével a kutatók azt találták, hogy a túlélés meghosszabbodott a prolaktinreceptort expresszáló betegeknél, és a prolaktin csökkentette a rákos sejtek agresszivitását. Ezt az által érte el, hogy gátolta a sejtek osztódásra való képességét, és így az új daganatok képződését. A kutatás eserménye a Scientific Reports folyóiratban jelent meg.
A triplanegatív emlőrák olyan daganattípus, amely ösztrogénreceptor-pozitív, progeszteronreceptor-negatív és HER2-negatív. A kutatás vezetője szerint „a TNBC az emlőrák legagresszívabb fajtája, amit nagyon nehéz kezelni. Míg általánosságban az emlőrákos betegek kezelési opciói és prognózisa sokat javult az elmúlt évtizedekben, ez sajnos nem mondható el a TNBC-betegekről – az ő esetükben a terápiás stratégiák korlátozottak, gyakran van szükség invazív kemoterápiára, és a prognózis is rossz”.
Ennek a legfőbb oka a TNBC-daganatok sokfélesége, amit a tudósok sem tudnak megmagyarázni. A kutatócsoport viszont most talán felfedezte a megoldást: a prolaktinreceptort expresszáló tumorok prognózisa sokkal kedvezőbb, viszont ha nincs jelen a prolaktinreceptor, akkor a daganat proliferitása sokkal nagyobb.
Az eredmények azt igazolják, hogy a prolaktinreceptor szűrésével kimutatható, hogy melyik beteg számára lehet kedvező hatású a prolaktin monoterápia vagy más szerekkel való kombinálása, és így új terápiás lehetőség nyílik a triplanegatív emlőrákos betegek számára.
Sikeres az ötvenszer kevesebb hatóanyagot alkalmazó daganatellenes terápia
Amerikai kutatók sikeresen csökkentették a paclitaxel hatékony dózisát azáltal, hogy "immunbuborékokba" csomagolt daganatellenes szert alkalmaztak, és ezzel jelentősen javították a tumorsejtek elleni szelektivitást.
Ez volt az első alkalom, hogy a beteg saját immunrendszeréből származó sejtekből előállított "hordozó anyagba" csomagolt hatóanyagot a kutatók ezzel a módszerrel sikeresen megvédték a szervezet saját immunreakciójától, és így a teljes hatóanyag mennyiséget eljuttatták a daganatos sejtekhez.
Az észak-karolinai egyetem (UNC) gyógyszerészeti intézetének professzora szerint "ez azt jelenti, hogy 50-szer kisebb mennyiségű hatóanyaggal is képesek vagyunk elérni ugyanazt az eredményt. Ez azért nagyon fontos, mert így sokkal kisebb dózissal és sokkal célzottabban tudjuk kezelni a betegeinket, kevesebb és enyhébb mellékhatások mellett".
A kutatás alapját az exoszómák képezik, amelyek a fehérvérsejtekből származó apró gömbök. Az exoszómák ugyanabból az anyagból épülnek fel, mint a sejtmembrán, ezért a beteg szervezete nem támadja meg, mintha idegen anyag lenne - ez pedig az utóbbi évtizedben nagyon komoly nehézséget okozott a műanyagból előállított és gyógyszerhordozóként alkalmazott nanorészecskék esetén.
A kutatást vezető Batrakova professzorasszony ezt a módszert már Parkinson-kór kezelésében is alkalmazta. "A fehérvérsejtekből származó exoszómák egy "láthatatlan köpenybe" csomagoljuk, ami ezáltal elrejti a gyógyszermolekulákat az immunrendszer elől, és kivédi a gyógyszerezisztenciát.
A festékkel jelzett exoszómák terápiás céljuk mellett a diagnosztika területén is alkalmazhatók, mivel segítségükkel pontosan meghatározható a daganat kiterjedése.
Egy régi daganatellenes szer új hatását fedezték fel
A tumorsejtek szaporodását gátló hatás elérése céljából kifejlesztett gyógyszernek van egy másodlagos hatásmódja: a szervezet saját daganatellenes mechanizmusát mérséklő immunsejteket átalakítja olyan típussá, ami fokozza a daganatellenes immunválaszt. A kutatás eredményeit a New York-i Langone Medical Center munkatársai tették közzé a Cancer Immunology Research című folyóiratban.
Az állatkísérletek során a makrofágok felvették a nab-paklitaxelt (albuminhoz kötött nanorészecskés formula, Abraxane), ami ezt követően a sejteket mintegy átprogramozta, hogy agresszív tumorellenes hatást fejtsenek ki.
„A kutatásunk az Abraxane egy korábban kihasználatlan tulajdonságát tárta fel, aminek a tumorimmunológia szempontjából fontos szerepe van” – mondta a tanulmány társszerzője, a NYU Langone dékánhelyettese.
„Ez a gyógyszerfejlesztés új irányainak lehetőségét veti fel, és nyomós érv az új kombinációs terápiák részeként való bevezetés mellett.”
Az Abraxane a több évtizedes daganatellenes szernek, a paklitaxelnek albumin nanorészecskékkel alkotott komplexét tartalmazza.
A paklitaxel egy mikrotubulus elleni szer, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során.
Az Abraxane körülbelül 130 nm méretű humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, amelyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10 nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké.
In vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte Abraxane-ban elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális caveolaris transzportot a gp-60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albumin-kötő fehérje ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel.
A paklitaxel önmagában nem hatásos például hasnyálmirigyrák ellen, de az Abraxane (nab-paklitaxel) az egyik leggyakrabban alkalmazott gyógyszer ebben a betegségben.
Az új kutatási eredmények arra utalnak, hogy a daganatellenes hatás mellett az Abraxane hatékonyságát a makrofágokra gyakorolt hatás is elősegítheti. A tumorsejtek olyan anyagokat termelnek, amelyek gyengítik a velük szembeni immunválaszt, részben az által, hogy az úgynevezett M1-es immunstimuláló állapotból átkapcsolják a makrofágokat az immunműködést gátló M2-es állapotba. Makrofág sejtvonalakon végzett kísérletekben a vizsgálatot végző kutatók azt találták, hogy a nab-paklitaxel hatásossabb, mint a paklitaxel, részben azért, mert az albumin elősegíti a gyógyszer makrofágok általi felvételét egy makropinocitózis nevű folyamaton keresztül.
A makrofágokon belül ez után a nab-paklitaxel hatására az M2-es állapotú immunszuppresszáns sejtek átkapcsolnak M1 állapotba, ami fokozza a szervezet saját tumorellenes aktivitását. Korábbi vizsgálatok során igazolták, hogy a paklitaxel szerkezete hasonló azoknak az anyagoknak a szerkezetéhez, amelyeket baktériumok termelnek és aktiválják a makrofágokat. A kutatás szerzői szerint a nab-paklitaxel hasonló útvonalon fejti ki a hatását például hasnyálmirigyrákban.
„Az eredményeink amellett szólnak, hogy albumin és immunaktiváló szerek kombinációja által lehetséges olyan további terápiák kidolgozása, amelyek szelektíven a makrofágokra fejtenek ki hatást” – mondta a vizsgálat vezetője. „Lehetséges, hogy képesek leszünk az albumin szerkezetét úgy módosítani, hogy a hozzákapcsolt gyógyszermolekula hosszabb ideig maradjon a makrofágok belsejében, vagy kombinálhatjuk az Abraxane-t T-sejt terápiákkal a nagyobb hatás érdekében. Lényegében ezek a kezelések számos, a makrofágok által infiltrált tumortípus ellen hatásosak lehetnek.”
