Immunfékek feloldásával a rák ellen – a 2018-as orvosi Nobel-díj háttere

James P. Allison egy korábban már ismert fehérjét tanulmányozott, amely a fék szerepét tölti be az immunrendszerben. Felismerte, hogy a fék feloldásával felszabadítható az immunrendszer sejtjeinek a rákos sejtek megtámadására irányuló képessége, és ebből az alapgondolatból kiindulva a rákbetegek kezelésének forradalmian új megközelítését fejlesztette ki.

Ezzel egy időben Hondzso Taszuku egy addig ismeretlen fehérjét fedezett fel az immunsejteken, majd behatóan vizsgálta a funkcióját, s ennek nyomán arra a felismerésre jutott, hogy az szintén fékként működik az immunrendszerben, ám hatásmechanizmusa az előbbiétől eltérő. A két díjazott kulcsfontosságú felfedezései mérföldkövet jelentenek a rák elleni küzdelemben.

A 19. század végén, 20. század elején már felmerült a gondolat, hogy a daganatsejtek legyőzésének egyik sikeres útja lehet az immunrendszer aktivációja. Az akkori orvosok a rákbetegeket baktériumokkal fertőzték meg, így igyekeztek a szervezet védekezését felébreszteni. Ezeket az erőfeszítéseket csak szerény siker kísérte, bár a módszer egy változatát mind a mai napig alkalmazzák a húgyhólyagrák kezelésében. Világossá vált, hogy az átütő eredményhez további ismeretekre van szükség. Tudósok sokasága vetette bele magát az alapkutatásba, s nekik köszönhetjük nemcsak az immunrendszer szabályozására vonatkozó alapvető ismereteinket, de annak bizonyítását is, hogy az immunrendszer képes a ráksejtek felismerésére. A számottevő tudományos haladás ellenére mégsem sikerült új és általánosan alkalmazható rákgyógyászati módszereket találni.

Az 1990-es években, a Kaliforniai Egyetem berkeley-i campusán működő laboratóriumában James P. Allison a T-sejtek CTLA-4 nevű fehérjéjének tanulmányozásával foglalkozott, és egyike volt azoknak a tudósoknak, akik felismerték, hogy a CTLA-4 a fék szerepét tölti be a T-sejteken. Más kutatócsoportok az autoimmun betegségek kezelésének kulcsát látták meg az újonnan felfedezett gátló mechanizmusban. Allisonnak azonban egészen más ötlete támadt. Ekkorra már kezében volt egy általa kifejlesztett, a CTLA-4-hez kötődő és annak aktivitását blokkolni képes ellenanyag. Ennek birtokában azt kezdte el vizsgálni, hogy vajon a CTLA-4 gátlása képes-e feloldani a T-sejteket visszatartó féket, s ezzel felszabadítani a T-sejtek daganatpusztító potenciálját. Allison és munkatársai 1994 végén hajtották végre első perdöntő kísérletüket, amelyet nagy izgalmukban már a karácsonyi szünet alatt megismételtek. Eredményeik önmagukért beszéltek: a T-sejtek fékeit feloldó, a sejtek daganatölő képességét helyreállító ellenanyaggal daganatos egereket kezelve az állatok felépültek a betegségből. A gyógyszeripar lanyha érdeklődése dacára Allison kitartott azon erőfeszítései mellett, hogy a kísérleti stratégiát embereken alkalmazható terápiává fejlessze. Hamarosan több kutatócsoport is ígéretes eredményekkel jelentkezett, és 2010-ben egy fontos klinikai vizsgálat igazolta a kezelés figyelemre méltó hatását előrehaladott melanomás (pigmentsejtes bőrrák) betegeken. Egyes páciensekben a kezelés a rák nyomait is elsöpörte, ami soha nem látott sikert jelentett ebben a betegcsoportban.

Néhány évvel Allisonék áttörő eredménye előtt, 1992-ben Hondzso Taszuku felfedezte a PD-1 nevű, szintén a T-sejtek felszínén kifejeződő fehérjét. A Kiotói Egyetemen dolgozó kutató elszántan vágott bele az új fehérje szerepének felderítésébe, és a PD-1 funkcióját egy több éven átívelő, nagy alapossággal kivitelezett és elegáns kísérletsorozatban tisztázta. Eredményei arra mutattak, hogy a PD-1 a CTLA-4-hez hasonlóan fékező szerepet játszik a T-sejtek életében, ám működési mechanizmusa a CTLA-4-étől eltérő. Hondzso és más kutatócsoportok állatkísérletekben megmutatták, hogy a PD-1 blokkolása is ígéretes irányvonal lehet a rák elleni küzdelemben. Ezek a kísérletek teremtették meg a PD-1-et célzó humánkezelések alapjait. A klinikai fejlesztést követően egy 2012-es vizsgálat minden kétséget kizáróan igazolta a módszer hatékonyságát többféle daganattípusban. A siker átütő volt, hiszen áttétes daganatban szenvedő pácienseket sikerült hosszú időre tumormentessé tenni, sőt talán meg is gyógyítani, holott a rákbetegségnek ezt a stádiumát korábban mindenki menthetetlennek ítélte.

A CTLA-4 és a PD-1 blokkolásának hatását igazoló első vizsgálatok valóságos lavinát indítottak meg a klinikai fejlesztésben. Mára világossá vált, hogy az újfajta kezelések, amelyekre rendszerint „immunellenőrzésipont-terápia” (immune checkpoint therapy) néven hivatkozik a szakirodalom, alapjaiban változtatják meg az előrehaladott daganatos betegek egyes csoportjainak életkilátásait. Ahogy más rákterápiáknak is, úgy nyilván az immunkezelésnek is ismeretesek nemkívánatos, olykor súlyos, akár az életet veszélyeztető mellékhatásai. E mellékhatásokat az immunválasz túlaktiválódása nyomán bekövetkező autoimmun reakciók okozzák, de kellő odafigyeléssel rendszerint kordában tarthatóak. A kezelés hatásmechanizmusának részleteit továbbra is intenzíven kutatják, s az így megszerzett ismeretektől a hatékonyság növelését és a mellékhatások mérséklését remélik.

A két kezelési stratégia közül a gyakorlatban a PD-1 elleni immunellenőrzésipont-terápia bizonyult hatásosabbnak; a kezelés számos daganatfajtával – egyebek között a tüdőrákkal, a veserákkal, a lymphomával és a melanomával – szemben mutatott pozitív eredményt. A legújabb, melanomás betegeken végzett klinikai vizsgálatok tanúsága szerint a CTLA-4 és a PD-1 egyidejű gátlásával az eredmények tovább javíthatók. Allison és Hondzso munkája tehát olyan kombinált rákgyógyászati stratégiák kidolgozását inspirálta, amelyek egymást erősítve segítenek az immunrendszert fékező gátak áttörésében, s így még hatékonyabbá teszik a daganatsejtek pusztítását. A jelen pillanatban is nagyszámú klinikai vizsgálat folyik többféle ellenőrzésipont-gátló terápiával a legkülönbözőbb daganatos betegcsoportokban, sőt a kutatók újabb ellenőrzésipont-fehérjéket azonosítottak, amelyek szintén lehetséges célpontjaivá válhatnak a jövőbeni kezeléseknek.

A teljes cikk az MTA oldalán érhető el.