Az angiogenezis-gátló terápia elleni rezisztencia gátlásának új módját fedezték fel

A kutatók nemrégiben feltárták, hogy az angiogenezis-gátló terápia hogyan befolyásolja a kolorektális daganatokkal szembeni immunválaszt, a kutatócsoport most pedig egy olyan útvonalat fedezett fel, amely olyan immunszuppresszív tumor mikrokörnyezetet hoz létre, ami egy már jóváhagyott gyógyszerrel gátolható.

„A VEGF-jelátvitel gátlása jelentős túlélsi előnyt eredményezett a kolorektális daganatban szenvedő betegek számára, de ezt sajnos korlátozza a kezeléssel szembeni rezisztencia kialakulása” – mondta Dr. Fukumura, a kutatás egyik vezetője.

A massachusettsi kórház kutatói azt tárták fel, hogy az angiogenezisgátló kezelés bizonyos veleszületett immunsejtek (monocyták és neutrofilek) akkumulációjához vezet a tumor mikrokörnyezetében.

A nem klasszikus monocyták korai infiltrációja a neutrofilek migrációját és a T-sejtek proliferációját és működését gátló faktorok expresszióját váltotta ki, ez által gátolva a tumorellenes immunválaszt.

Bár az immunszuppressziós útvonal génterápiás eljárással történő gátlása állatkísérletekben javította a kezelés hatékonyságát, ilyen hatásmódú szer humán alkalmazásra még nincs engedélyezve, ezért a kutatócsoport alternatív megoldást kezdett keresni.

Egy 2009-es kutatás során ugyanez a kutatócsoport azt fedezte fel, hogy a CXCR4 nevű receptormolekula és az ahhoz kötődő CXCL12 molekula mennyisége nagyobb volt a veserákos és VEGF-gátló terápiával kezelt betegektől vett tumorbiopsziás mintákban.

Mivel a CXCR4/CXCL12 útvonalról ismert, hogy részt vesz az immunsejtek működésének szabályozásában, a kutatócsoport a nem klasszikus monocyták regulációjában betöltött szerepét kezdte el vizsgálni.

Annak igazolása után, hogy a VEGF-inhibitor kezelés egerekben fokozta a CXCR4 és a CXCL12 expresszióját, a kutatócsoport az FDA által jóváhagyott plerixafort (AMD3100) alkalmazta az útvonal gátlására.

Az eredmények alátámasztották, hogy a plerixafor alkalmazása szignifikáns mértékben fokozta a VEGF-gátló terápia hatásosságát és mérsékelte a VEGF-gátló kezelés által indukált T-sejtszám csökkenést. A CXCR4 főként a monocytákon és neutrofileken expresszálódik, és a plerixafor általi gátlás megszüntette az immunszuppresszív sejtek infiltrációját, és ez által javította a kezelés hatékonyságát.

„Várakozásaink szerint ezek a nem klasszikus monocyták immunszuppresszív szerepével kapcsolatos új eredmények meg fogják alapozni a további,, más típusú daganatok és gyulladásos betegségek kezelését értékelő vizsgálatokat” – tette hozzá Dr. Fukumura.

A laboratórium igazgatója hozzáfűzte, hogy a plerixafor-kezelés megszüntette a VEGF-gátló terápia által indukált immunsejt akkumulációt, de nem befolyásolta ezeknek a sejteknek a kiindulási szintjét, ami még inkább alátámasztja a hatóanyag kedvező biztonságossági profilját, és elő fogja segíteni a kezelés klinikai gyakorlatba való átültetését.