A kutatók felfedezték azt a mechanizmust, amellyel vastagbélrákban a daganatsejtek ellenállóvá válnak a kemoterápiával szemben
A platina alapú gyógyszerek hosszú távú felhalmozódása a rákkal összefüggő fibroblasztokban elősegíti a vastagbélrák progresszióját és a terápiával szembeni rezisztenciát.
Az előrehaladott vastagbélrák kezelésére használt platinaalapú kemoterápia felhalmozódik a rákos sejteket körülvevő egészséges sejtekben, és ennek eredményeként csökkentheti a daganat kezelés iránti érzékenységét. Ezt bizonyítja a Nature Communications folyóiratban a Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM-Hospital del Mar), az INCLIVA Egészségügyi Kutatóintézet, a Katalán Onkológiai Intézet (ICO), a Vall d' A Hebron Onkológiai Intézet (VHIO), a Barcelonai Biomedicina Kutatóintézet (IRB), az Oviedo Egyetem és a CIBER of Cancer (CIBERONC) által publikált kutatás.
Sok daganatos beteget kezelnek platina alapú terápiával, számos daganat azonban rezisztens a kezeléssel szemben. Ebben a tanulmányban a kutatók betegek tumormintáit és a vastagbélrák preklinikai modelljeit vizsgálták, hogy jobban megértsék a platinaalapú terápiával szembeni rezisztenciát. Megfigyelték, hogy a platina nagy mértékben felhalmozódik a rákos sejteket körülvevő egészséges sejtekben, különösen a fibroblasztokban, amelyek hozzájárulnak a szövetek kialakulásához. Ez a felhalmozódás a kezelés befejezése után több mint két évig fennmarad.
A kutatók demonstrálták, hogy a platina felhalmozódása a fibroblasztokban miként váltotta ki bizonyos gének aktivációját, amelyek a kemoterápiára adott rossz reakcióval és a tumor progressziójával kapcsolatosak. Közülük a TGF-β fehérje módosította ezeknek a fibroblasztoknak a működését, hogy fokozzák a rákos sejtek agresszivitását és a kezeléssel szembeni rezisztenciát. Dr. Alexandre Calon, az IMIM-Hospital del Mar Tumor Mikrokörnyezet Transzlációs Kutatási Laboratóriumának vezetője és a tanulmány vezetője rámutatott, hogy "a fibroblasztok oxaliplatin általi aktiválása rezisztencia mechanizmusokat hozhat létre ugyanazzal a kemoterápiával szemben. "
Jelenleg nincsenek prediktív biomarkerek a kemoterápia előnyeire a vastag- és végbélrákban. A jelen tanulmányban bemutatott mintegy harminc beteg kemoterápia előtti és utáni elemzése feltárja, hogy a periosztinszint a TGF-β aktivitás indikátora a fibroblasztokban, és a kemoterápiára adott válasz erőteljes markereként szolgál.
Valójában a kezelés előnyei szignifikánsan csökkentek azoknál a betegeknél, akiknél a periosztinszint emelkedett a kemoterápia előtt és/vagy után. Ennek megfelelően a kemoterápia kevésbé hatékony a magas periosztinszintű daganatokban a preklinikai vastagbélrák modellekben.
Ennek eredményeként Dr. Jenniffer Linares, a tanulmány első szerzője kijelentette, hogy "felfedeztük a platina alapú kemoterápiával szembeni rezisztencia mechanizmusát és ennek a rezisztenciának markerét vastag- és végbélrákos betegeknél." Dr. Calon szerint ez azt mutatja, hogy a daganatellenes kezelések kidolgozásakor fontos figyelembe venni a tumor mikrokörnyezetét. "A kemoterápiákat jelenleg a rákos sejtekre gyakorolt hatásuk alapján értékelik, nem pedig az egészséges sejtekre, amelyek a tumor mikrokörnyezetét alkotják és védik a rákos sejteket" - mondja.
A kutatók most egy új megközelítés kifejlesztésén dolgoznak, hogy javítsák a kemoterápia hatékonyságát vastagbélrák kezelésében. Ez az új, publikálásra váró tanulmány a gyógyszer és egy peptid kombinációján alapul, amely megakadályozza a platina felhalmozódását a fibroblasztokban.
Dr. Andrés Cervantes, az INCLIVA Orvosbiológiai Kutatóintézet és a CIBERONC tudományos igazgatója szerint "ezek az eredmények rávilágítanak arra a szerepre, amelyet a nem rákos sejtek játszhatnak a kemoterápiára adott válaszban, és megnyitják az utat a precíziós onkológia számára azáltal, hogy felismerik a betegség mechanizmusainak sokféleségét, ami személyre szabottabb betegellátást tesz lehetővé."
"Ez a tanulmány fontos lépés annak megértésében, hogy miért nem működik egyformán a kemoterápia minden rákos betegnél, és hogyan lehet megelőzni vagy visszafordítani a rezisztenciát. Ez a kutatás annak bizonyításához is elengedhetetlen, hogy a rákkezelésnek nem csak a rákos sejteket, hanem a daganat körüli egészséges sejteket is figyelembe kell vennie. A következő kritikus lépés olyan farmakológiai stratégiák kidolgozása lesz, amelyek hatnak a rákos sejtre, és modulálják a mikrokörnyezetet a tumor eliminációja érdekében" – tette hozzá Dr. Clara Montagut, a Hospital del Mar gasztrointesztinális daganatokkal foglalkozó részlegének vezetője.
Jenniffer Linares et al, Long-term platinum-based drug accumulation in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal cancer progression and resistance to therapy, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-36334-1
