A migrén típusai, patomechanizmusa és új migrénellenes hatóanyagok

A migrén neurovaszkuláris rendellenesség, ami nem csak súlyos fájdalmat okoz, hanem jelentős társadalmi-gazdasági terhet is generál. Az utóbbi évtizedek intenzív kutatásai révén egyre többet tudunk a migrén patofiziológiájáról, ami új terápiás lehetőségek kifejlesztéséhez vezetett.

A migrén epidemiológiája és típusai

A migrén globális prevalenciája az átlagpopulációban 14,4%, nőknél 18,9%, férfiaknál pedig 9,8%. A migrénes rohamok négy fázisra bonthatók: prodróma, aura (nem minden esetben), fejfájásroham és posztdróma. Két fő típusa van: az aurával járó és az aura nélküli migrén. A prodróma néhány órától több napig is eltarthat, és olyan tünetekkel járhat, mint nyaki feszességérzés, fáradtság, koncentrációgyengeség, ásítozás, sóvárgás, szomjúságérzet, gyakori vizeletürítés és ödémásodás. Az aura fázisban reverzibilis neurológiai tünetek, leggyakrabban vizuális, valamint szenzoros, motoros, agytörzsi vagy retinális jelenségek jelentkeznek, amelyeket fejfájásroham követ.

A migrénes fejfájás roham diagnosztikai kritériumai közé tartozik a féloldali, lüktető, erős fejfájás, amelyet gyakran kísér hányinger, hányás, hang-, fény- és szagérzékenység. A rutin fizikai aktivitás rontja a migrénes állapotot. A rohamok időtartama 4–72 óráig terjedhet. A migrén gyakoriságától függően megkülönböztetjük az epizodikus és a krónikus migrént, utóbbit akkor diagnosztizáljuk, ha a fejfájásnapok száma havonta meghaladja a tizenöt napot, és ebből nyolc nap migrénes jellegű, legalább három egymást követő hónapon keresztül.

A migrén patomechanizmusának vizsgálata

Annak ellenére, hogy a migrén patofiziológiájának vizsgálata több mint egy évszázadra nyúlik vissza, a pontos mechanizmusok ma is számos kutatási kérdést vetnek fel. A migrén két alapvető elmélet köré épül: a vaszkuláris és a neurogén elmélet. A vaszkuláris elmélet szerint az erek dilatációja okozza a migrénes fájdalmat, míg a neurogén elmélet az idegi elemek működési zavarára vezeti vissza a tüneteket. A modern képalkotó vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a migrénes rohamok alatt nem alakul ki jelentős érkaliber-változás, ami a neurovaszkuláris komponensű patofiziológiai folyamatok irányába tereli a kutatást.

A migrén legelfogadottabb patomechanizmus-elmélete a trigemino-vaszkuláris rendszer hyperexcitábilitása és szenzitizációja, amit Michael A. Moskowitz vázolt fel 1979-ben. Eszerint a Gasser-dúcban elhelyezkedő pszeudounipoláris neuronok perifériás és centrális ágai közvetítik a fájdalomérzést a cerebrális dura mater, a durális és kortikális vaszkulatúra, valamint az agytörzsi másodlagos nociceptív neuronok között.

Neuropeptidek és a migrén

A trigemino-vaszkuláris rendszer perifériás aktiválódása során neuropeptidek, mint a calcitonin génnel-rokon peptid (CGRP) és a hipofízis adenilát-cikláz aktiváló polipeptid (PACAP) szabadulnak fel. Ezek a peptidek jelentős szerepet játszanak a migrén patofiziológiájában, amit számos kísérleti és klinikai vizsgálat igazolt. Például Peter Goadsby és munkatársai megfigyelték, hogy a ganglion trigeminale termokoagulációja vagy elektromos stimulációja megnövekedett CGRP-koncentrációt eredményezett az extrakraniális vénás kiáramlásban.

Lars Edvinsson és munkacsoportja kimutatta, hogy migrénes roham során a véna juguláris externából nyert vérplazmában jelentősen megemelkedett a CGRP szintje, míg más neuropeptidek koncentrációja nem változott. Kettős vak vizsgálatokkal azt is igazolták, hogy intravénásan adott CGRP késleltetett, migrénszerű fejfájást váltott ki migrénes betegekben. Ezen felismerések alapján fejlesztették ki a CGRP-receptor antagonistákat (gepántok) és a CGRP-re ható monoklonális ellenanyagokat, amelyek új terápiás lehetőségeket nyitottak a migrén kezelésében.

A cortical spreading depression (CSD) szerepe

A cortical spreading depression (CSD), vagyis a lassan terjedő neuronális és gliális depolarizációs hullám szintén jelentős szerepet játszik a migrén patofiziológiájában. Feltételezések szerint a CSD aktiválja a trigemino-vaszkuláris rendszert, ami perifériás szenzitizációhoz vezet a cerebrális dura mater és a durális vaszkulatúra szintjén. Ez magyarázza a fejfájás lüktető jellegét és a fizikai aktivitás által kiváltott fájdalomfokozódást.

Modern képalkotó és neurokémiai vizsgálatok

A migrén kutatásában fontos szerepet játszanak a modern képalkotó technikák, mint a pozitronemissziós tomográfia (PET) és a funkcionális mágnesesrezonanciás képalkotás (fMRI). Ezekkel a módszerekkel kimutatták a poszterolaterális hipotalamusz régió aktivitását migrénes betegekben, ami kapcsolatba hozható a prodromális tünetekkel. Továbbá a roham alatt megnövekedett hipotalamuszaktivitás a hipotalamusz és a ponsz közötti kapcsolatot is felvetette, amely az interiktális hipotalamusz és nukleusz kaudális trigeminális kapcsolat mellett is jelentős.

Új migrénellenes hatóanyagok

A migrén kezelése az utóbbi években jelentős előrelépéseket tett a neuropeptid-antagonisták fejlesztésével. A CGRP-receptor antagonisták és a CGRP-re ható monoklonális ellenanyagok mellett más új terápiás lehetőségek is megjelentek, mint a PACAP-antagonisták és a kinurenin rendszer befolyásolására irányuló kutatások. A preklinikai és klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy ezek a hatóanyagok jelentősen csökkenthetik a migrénes rohamok gyakoriságát és intenzitását.

A humán trigeminális ganglion morfológiai vizsgálatai során meghatározták a neuropeptidek és receptoraik megoszlását mind a neuronokban, mind a szatellita gliasejtekben. Ezek az eredmények strukturális alapját képezték a modern migrénterápiának. A fremanezumab például csökkentette a durális CGRP-felszabadulást és a meningeális vérátáramlást patkányokban.

Összefoglalás

A migrén kutatása és kezelése az utóbbi évtizedekben jelentős előrelépéseket tett, különösen a neuropeptidek és a trigemino-vaszkuláris rendszer szerepének felismerése révén. Az új migrénellenes hatóanyagok, mint a CGRP-antagonisták és a PACAP-antagonisták, valamint a kinureninrendszert célzó terápiák új távlatokat nyitnak a migrén kezelésében. Ezek az innovációk reményt adnak a migrénes betegek számára, hogy életminőségük javuljon és a betegség terhei csökkenjenek.

Új migrénellenes gyógyszert engedélyezett az Európai Gyógyszerügynökség

Migrénellenes készítmény kapta "Az Év gyógyszere" díjat

Forrás:

Tajti János, Szok Délia, Vécsei László. Fejfájás. Magyar Tudomány, 184. évf. 1. sz. (2023).
Goadsby PJ, et al. Cephalalgia. (2009).
Moskowitz MA, et al. Ann Neurol. (1979).
Edvinsson L, et al. Nat Rev Neurol. (2014).