Klinikai áttekintés: a finerenon csökkenti a szív- és érrendszeri események gyakoriságát és a krónikus vesebetegség progresszióját

A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) egy krónikus betegség, amely jelenleg körülbelül 26 millió embert érint az Egyesült Államokban. A T2DM-ben szenvedő betegeknél fokozott a makro- és mikrovaszkuláris szövődmények kockázata.

A T2DM hosszú távú szövődményei közé tartoznak a szív- és érrendszeri betegségek, a diabéteszes vesebetegség, a neuropátia és a retinopátia. A T2DM jelenlegi kezelései segítenek megelőzni a betegség hosszú távú szövődményeit, de nem fordítják vissza a betegség progresszióját.

2021 júliusában a Bayer megkapta az FDA jóváhagyását a finerenonra, amely kategóriájában az első nem szteroid mineralokortikoid receptor antagonista (MRA), amelyet T2DM-hez társuló krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő felnőtteknél javallott. A finerenonról kimutatták, hogy csökkenti a kardiovaszkuláris halálozás, a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) tartós csökkenése, a végstádiumú vesebetegség, a nem halálos szívinfarktus és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatát.

A finerenon a mineralokortikoid-receptor (MR) nem szteroid, szelektív antagonistája, amelyet az aldoszteron és a kortizol aktivál, és a génátírást szabályozza. Az MR-hez való kötődése egy specifikus receptor–ligand komplexet hoz létre, amely gátolja a proinflammatorikus és profibrotikus mediátorok expressziójában szerepet játszó transzkripciós koaktivátorok felvételét.

A FIDELIO-DKD és FIGARO-DKD randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú, CKD-ben és T2D-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett vizsgálatokban a vizelet albumin-kreatinin arányának (UACR) placebóval korrigált relatív csökkenése a finerenonra randomizált betegeknél 31%, illetve 32% volt a 4. hónapban, az UACR pedig mindkét vizsgálatban csökkent maradt.

Az ARTS-DN randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, CKD-ben és T2D-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett IIb. fázisú vizsgálatban az UACR placebóval korrigált relatív csökkenése a 90. napon 25%, illetve 38% volt a napi egyszeri 10 mg, illetve 20 mg finerenonnal kezelt betegeknél.

Egy 57 egészséges résztvevőn végzett speciális QT-vizsgálat kimutatta, hogy a finerenon nincs hatással a szív repolarizációjára. Nem volt jele a finerenon QT/QTc-intervallumot megnyújtó  hatásának 20 mg (terápiás) vagy 80 mg (szupraterápiás) egyszeri adagok után.

A FIDELIO-DKD vizsgálat elsődleges összetett végpontja a veseelégtelenség első megjelenéséig eltelt idő (meghatározása szerint tartós dialízis vagy veseátültetés, vagy az eGFR tartós, legalább 4 héten keresztül fennálló csökkent, 15 ml/perc/1,73m²  alatti értéke), az eGFR tartós, legalább 4 héten keresztül fennálló, legalább 40%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy a renalis okú halál voltak. A legfontosabb másodlagos végpont a cardiovascularis (CV) okú halál, a nem fatális szívinfarktus (MI), a nem fatális stroke vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés első előfordulásáig eltelt idő volt.

Összesen 5674 beteget randomizáltak, akik finerenont (N = 2 833) vagy placebót (N = 2 841) kaptak, és bekerültek az elemzésbe. A medián követési idő 2,6 év volt. A finerenon vagy a placebo adagját a vizsgálat során napi egyszeri 10 mg és 20 mg között lehetett módosítani, elsősorban a szérum káliumkoncentrációja alapján. A 24. hónapban a finerenonnal kezelt alanyok 67%-át napi egyszeri 20 mg-mal, 30%-át napi egyszeri 10 mg-mal kezelték, 3%-uk pedig megszakította a kezelést. A vizsgálat végén a betegek 99,7%-ánál rögzítették az életfunkciós adatokat. A vizsgált populáció 63%-a fehér bőrű, 25%-a ázsiai és 5%-a fekete bőrű volt. Az átlagos életkor a betegek vizsgálatba történő beválasztásakor 66 év volt, és a betegek 70%-a férfi volt. A kiinduláskor az átlagos eGFR 44,3 ml/perc/1,73 m²  volt, a betegek 55%-ánál az eGFR < 45 ml/perc/1,73 m² volt, a medián UACR 852 mg/g volt, az átlagos HbA1c 7,7% volt, 46%-nak volt a kórtörténetében ateroscleroticus CV-betegség, 30%-nak koszorúér-betegség, 8%-nak szívelégtelenség, az átlagos vérnyomás pedig 138/76 Hgmm volt.

A T2D átlagos időtartama a kiinduláskor 16,6 év volt, és a betegek 47%-ánál, illetve 26%-ánál jelentettek diabéteszes retinopathiát és diabéteszes neuropathiát. A kiinduláskor majdnem minden beteg ACE-gátlót (34%) vagy ARB-t (66%) szedett, és a betegek 97%-a alkalmazott egy vagy több antidiabetikumot (inzulin [64%], biguanidok [44%], glükagonszerű peptid-1-[GLP-1] receptor-agonisták [7%], nátrium-glükóz kotranszporter 2-[SGLT2] gátlók [5%]). A kiinduláskor leggyakrabban szedett gyógyszerek a sztatinok (74%) és a kalciumcsatorna-blokkolók (63%) voltak. Statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak ki a finerenon javára az elsődleges összetett végpont és a kulcsfontosságú másodlagos összetett végpont esetében. A kezelés hatása az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében általában konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a régiót, az eGFR-t, az UACR-t, a szisztolés vérnyomást (SBP) és a kiindulási HbA1c-értéket.

A FIGARO-DKD vizsgálatban a betegek a következők bizonyított megléte alapján voltak alkalmasak a vizsgálatra: tartós albuminuria (UACR ≥ 30 mg/g és < 300 mg/g között), az eGFR pedig 25-90 ml/perc/1,73 m², vagy ≥ 300 mg/g szintű UACR és ≥ 60 ml/perc/1,73 m² szintű eGFR a szűréskor. A betegekre vonatkozó elvárás az volt, hogy a szérum káliumszintnek ≤4,8 mmol/l-nek kellett lennie a szűréskor.

Az elsődleges összetett végpont a CV okú halál, a nem fatális MI, a nem fatális stroke vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés első előfordulásáig eltelt idő összetett értéke volt. A másodlagos végpont volt a veseelégtelenség megjelenéséig eltelt idő, az eGFR tartós, legalább 4 héten keresztül fennálló, legalább 40%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, és a renalis okú halál összetett értéke volt.

Összesen 7352 beteget randomizáltak, akik finerenont (N = 3686) vagy placebót (N = 3666) kaptak, és bekerültek az elemzésbe. A medián követési idő 3,4 év volt. A finerenon vagy a placebo adagját a vizsgálat során napi egyszeri 10 mg és 20 mg között lehetett módosítani, elsősorban a szérum káliumkoncentráció alapján. A 24. hónapban a finerenonnal kezelt alanyok 82%-át napi egyszeri  20 mg-mal, 15%-át napi egyszeri 10 mg-mal kezelték, 3%-uknál pedig megszakadt a kezelést. A vizsgálat végét követően a betegek 99,8%-ánál rögzítették az életfunkciós adatokat. A vizsgált populáció 72%-a fehér bőrű, 20%-a ázsiai és 4%-a fekete bőrű volt. Az átlagos életkor a betegek vizsgálatba történő beválasztásakor 64 év volt, és a betegek 69%-a férfi volt. A kiinduláskor az átlagos eGFR 67,8 ml/perc/1,73 m² volt, a betegek 62%-ánál az eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m² volt, a medián UACR 308 mg/g volt, az átlagos HbA1c 7,7% volt, 45%-nak volt a kórtörténetében atherosclerosisos CV-betegség, 8%-nak szívelégtelenség, valamint az átlagos vérnyomás 136/77 Hgmm volt. A T2D átlagos időtartama a kiinduláskor 14,5 év volt, és a betegek 31%-ánál , jelentettek diabéteszes retinopathiát és 28%-ánál diabéteszes neuropathiát. A kiinduláskor majdnem minden beteg ACE-gátlót (43%) vagy ARB-t (57%) szedett, és a betegek 98%-a alkalmazott egy vagy több antidiabetikumot (inzulin [54%], biguanidok [69%], GLP-1-receptor-agonisták [7%], SGLT2-gátlók [8%]). A kiinduláskor leggyakrabban szedett egyéb gyógyszerek a sztatinok (71%) voltak.

A veseelégtelenséghez, az eGFR tartós, legalább 40%-os csökkenéséhez vagy a renalis mortalitáshoz kapcsolódó másodlagos összetett végpont alacsonyabb előfordulási aránya volt megfigyelhető a finerenon-csoportban a placebóval összehasonlítva, ez a különbség azonban nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet. A kezelés hatása a renalis másodlagos összetett végpontra vonatkozóan konzisztens volt a kiindulási eGFR-alcsoportok között, de az UACR <300 mg/g betegek alcsoportjában a HR 1,16 (95%-os CI 0,91; 1,47), az UACR ≥300 mg/g értékű betegek alcsoportjában pedig 0,74 (95%-os CI 0,62; 0,90) volt.