Mennyi az optimális D-vitamin szint?

A D-vitamin assay vizsgálatok nem konzisztensek és pontatlanok, gyenge bizonyítékunk van az optimális 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) szintről. A D-vitamin hiány és a (hiány)betegségek közötti kapcsolattal összefüggő evidenciák megfigyeléses vizsgálatokból származnak, randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei kevéssé támogatják a D-vitamin pótlás hatékonyságát. Ha mégis adott a kapcsolat, a magasabb kockázat általában az alacsony 25(OH)D szintnek köszönhető: minimális eredményesség csak 50 nmol/l szint felett várható. Újabb evidenciák szerint a nagyon magas és a nagyon alacsony 25(OH)D szint egyaránt nagyobb kockázattal jár. Mindezt összevetve nem egyszerű a 25(OH)D szint alapján történő klinikai döntéshozatal.

A D-vitamin hiánnyal kapcsolatos egészségügyi kockázatok iránti érdeklődés az utóbbi 5-10 évben jelentősen nőtt. Ausztráliában ehhez társult a 25(OH)D-szintek mérésének exponenciális növekedése. 2000-2010 között 94-szeresére emelkedett a vizsgálatok száma, és az ezzel kapcsolatos Medicare költségek is 1,02 millió AUD-ról 140 millióra emelkedtek 2012-re (206 millió forintról 28,8 milliárdra). Két kérdés vetődik fel: 1. ki ellenőrzi az orvosokat e tekintetben, és 2. hogyan interpretálhatóak a laboratóriumi eredmények a klinikai terápiás döntések céljára. A kérdés első részének megválaszolásához a Royal Australasian College of Pathologists álláspontja ad támpontokat. Jelen közlemény a terápiás döntéshozatallal foglalkozik.

Az optimális D-vitamin szint meghatározásakor a fő kérdés, mikor kezdjük meg a kezelést, ha a 25(OH)D szint <30,

A D-vitamin metabolikus útvonalai

A D-vitamin bőrben történő szintézisének legfőbb forrása a napfény-expozíció. Az UV-sugárzás szezonális ingadozása jelentős, és ez a 25(OH)D szintekben is megnyilvánul. Étrendünk és az étrendkiegészítők is tartalmaznak D-vitamint, de Ausztráliában pl. a legtöbb élelmiszer D-vitamin tartalma kimondottan alacsony.

A bőrből illetve étrendünkből származó D-vitamin a májba kerül, ahol az inaktív 25(OH)D-metabolittá alakul. Ebből képződik, főként a vesében az aktív, 1,25-dihydroxyvitamin-D (1,25(OH)D) származék. Egyéb szövetekben (pl. az immunrendszer vagy a bőr sejtjeiben) is jelen vannak az 1,25(OH)D formává való átalakuláshoz szükséges enzimek.

Az 1,25(OH)D elsődleges szerepe a szervezet kalcium-homeosztázisának fenntartása. Az alacsony serum Ca-koncentrációt a mellékpajzsmirigy receptorai érzékelik, és ennek hatására nő a PTH-elválasztás. Ez stimulálja a vesében az 1,25(OH)D képződését, mely növeli a bélben a kalcium-felvételt és negatív feedback révén csökkenti a PTH-elválasztást.

A D-vitamin státusz mérése

Az átlagosnak tekinthető laboratóriumok automatizált immunoassayt használnak a 25(OH)D-szint mérésére. Specializáltabb laboratóriumok folyadékkromatográfiás / tömegspektrometriás assay módszert (LC-MS/MS) alkalmaznak, amely pontosabb eredményt ad, de kisebb számú vizsgálat elvégzését teszi lehetővé. Bár a legtöbb laboratórium külső minőségbiztosítással működik, ez mégsem garantálja a minőséget. Az 1. ábra a Vitamin D External Quality Assurance Scheme (DEQAS) vizsgálat eredményeit mutatja, amelyek a világ 1090 laboratóriumából származnak. A jelölés 50 nmol/L-nél húzódik; az amerikai, US Institute of Medicine (IOM) ajánlása szerint a 25(OH)D tekintetében ez, illetőleg ezen értéket meghaladó a kívánatos koncentráció. A felső és alsó 5%-ot képező értékek kizárását követően a fennmaradó értékek átlaga 47 nmol/L. Különböző laboratóriumokban ez az érték 100 nmol/L között (!) ingadozik, tehát igen nagy a szórás.

(Figure 1. DEQAS sample 417 (July 2012): results for a single sample tested in multiple different laboratories (personal communication, G Carter, DEQAS), IOM = Institute of Medicine of the USA)

A 2. ábra 25 minta eredményeit mutatja, ahol viszont azonos mintákat különböző assay vizsgálatoknak vetettek alá. A valósnak tekinthető értékek a University of Wisconsin Liquid Chromatography (UWLC) assay vizsgálatból származnak. Alacsony 25(OH)D szintek esetén nagyjából egyezőnek mondhatók a különböző assaykkel nyert eredmények (pl. 10. és 23. sz. minta) Számos minta esetén azonban nagy a variációk száma. Pl. a 9. mintánál a valós érték 80 nmol/L, de a többi assay mért 60, sőt 100 nmol/L értéket is. (A cikk szerzői számos egyéb példát is felsorolnak még).

(Figure 2. Results for 25(OH)D tested by multiple different assays. Adapted with permission from Elsevier from Binkley N, Krueger DC, Morgan S, Wiebe. D Clin Chim Acta 2010;411.)

Mit jelent mindez a klinikus számára? Az Ausztráliában gyakran alkalmazott 25(OH)D-assay-k általában alacsonyabb értékeket mérnek a referenciákkal szemben. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy pl. egy 40 nmol/L-es érték valójában 60 nmol/L vagy annál magasabb is lehet. Hasonlóképpen egy szupplementációval kezelt 60 nmol/L érték valójában 80–90 nmol/L közötti. A konzisztensen alacsony érték a valós értékkel szemben nem szükségszerűen jelent problémát, mivel úgy tekinthetjük, hogy az egyéb assay vizsgálatok is hasonló eredményeket adnak. Valójában sajnos nem ez a helyzet. Az assay módszerek közötti variabilitás miatt az egyedi eredmények interpretációja meglehetős bizonytalanságot hordoz.

Az egyszeri 25(OH)D mérés gyakorlatilag a D-vitamin státusz pillanatfelvételének tekinthető. Ahogy említettük, ez az év során szezonálisan változik, főként a napfényes órák számával függ össze. Arra nézve nincsen adatunk, hogy a 25(OH)D szezonális ingadozása egészségünkre milyen konkrét hatást gyakorol. Egy bizonyos, a nyáron észlelt alacsonyabb D-vitamin szint (

Mit mutatnak az epidemológiai vizsgálatok?

Számos tényezőt kell egyidejűleg figyelembe venni a D-vitamin státusz epidemiológiai és meta-analízis vizsgálataiból származó eredmények interpretálásakor. Néhány szempont:

1. Bizonyos vizsgálatok az előre szelektált abszolút értékek mentén (25(OH)D

2. A vizsgálatok ún. "kvantilis" csoportjainak definiálása fontos, mivel a legtöbb vizsgálat mutat olyan értelmű összefüggést, hogy a D-vitamin státusz és a betegségkimenetel összefügg, valamint hogy az igen alacsony 25(OH)D-szint nagyobb kockázattal jár. Ha pl. a legalacsonyabb kvantilis csoportban a töréspontot nem állítják kellően alacsonyra, ez a csoport heterogén marad (azaz belekerülhet magas és csekély rizikónak kitett személy egyaránt). Egy példa: az egyik vizsgálatban a referenciacsoportra vonatkozó 25(OH)D töréspont 57 nmol/L-ban került definiálásra, így a colon tumor kockázat nem volt szignifikáns. Ugyanakkor jelentős evidenciánk van arról, hogy D-vitamin deficiencia mellett magasabb a colorectalis tumor kockázata.

Milyen kockázattal járhat az enyhén magasabb 25(OH)D-szint?

Az első jelentések (U-alakú ill. reverz J-alakú összefüggésekkel kapcsolatosan) a prosztatarákkal mutattak összefüggést, ahol az inflexiós pont az 50 nmol/l körüli értéknél volt. Egy ausztrál vizsgálat szerint a nagyobb napfény-expozíció megnöveli a prosztatarák kockázatát, és itt konzisztensnek látszott a 25(OH)D-értékek növekedése is. Hasonló észlelések adódtak egyéb betegségek, pl.: tbc (inflexiós pont = 76–140 nmol/L), korai öregedés (állatkísérletekben), schizophrenia (az újszülöttkori D-vitamin státuszhoz mérten, inflexiós pont = 47 nmol/L), fehérbőrű nők koraszülötteinél (inflexiós pont = 60–70 nmol/L), cardiovascularis betegség (inflexiós pont = 50–90 nmol/L), összesített daganatos mortalitás, és összesített mortalitás (inflexiós pont = 80–100 nmol/L) esetén.

A megfigyeléses vizsgálatok interpretációs hibái

A másik problematikus kérdés, hogy az evidenciák főként megfigyeléses adatokon alapulnak. A serum 25(OH)D-szintet befolyásolja a testtömegindex, a fizikai aktivitás, az étrend, melyek a betegségkimenetelt is befolyásolják. A zavaró tényezők teljes körű kiküszöbölése majdnem lehetetlen. Ha nincsenek prospektív (vizsgálati) adatok, szinte képtelenség megállapítani, hogy pl. az alacsony 25(OH)D-érték a betegség előzménye volt vagy annak következménye. Egy újabb meta-analízisben pl. a 25(OH)D-szint és az emlőrák között fennálló evidencia ereje csökkent, amint a vizsgálati elrendezés minőségjavítása megtörtént.

Az irodalomban számos példa található, ahol a megfigyeléses vizsgálatban észlelt betegség esetén szupplementációt alkalmaztak, de az eredménytelen volt, vagy éppen a várttal ellentétes eredményt hozott (pl. antioxidánsok adása, béta-karotin, HRT, homocystein alkalmazás). A D-vitamin tekintetében azt mondhatjuk, hogy a csontokra és az elesésekre gyakorolt hatás látszik igazoltnak randomizált, kontrollált vizsgálatok alapján, a többi betegségben eseti és nem konzisztens az összefüggés. A konkrét D-vitamin hiány kivételével a szupplementáció eldöntésekor a klinikus részéről kellő megfontoltság szükséges. A valóban nagy kockázatnak kitett csoportokon kívül nem látszik indokoltnak az alkalmazás.

RACGP, Volume 43, No.3, March 2014 Pages 119-122