Kutatási dilemmák: a rák genetikai vagy metabolikus betegség?

A daganatos betegségek 5 éves túlélésének javulása főként a korszerű szűrőmódszereknek, detekciós technikáknak köszönhetőek, jóval kevésbé az eredményes kezeléseknek. A modern szűrőmódszerek mellett elérhető a lehető legkorábbi daganatdetekció. Az elmúlt 40 évben a stage 3-4. késői stádiumú, vagy metasztatizáló rákbetegségek túlélési aránya lényegében nem változott.

Az USA-ban a daganatos halálozás 1950 óta (a populáció életkorával és nagyságával való korrekciót követően) csak mintegy 5%-kal csökkent. Igen markáns adat, hogy ugyanezen időszakban a stroke- és cardiovascularis halálozás 70%-kal (!) csökkent. Számos fejlett ország hasonló statisztikai adatokat mutat e téren.

Miért ilyen lassú a fejlődés?

A rövid válasz természetesen a rák komplexitásában rejlik. Több évtized genetikai kutatása alapján, közel 1000 a humán daganat-asszociált gének száma (ezek közül kb. 250 onkogén, a többi pedig tumor-szuppresszor). Tudottnak feltételezve, hogy a sejtekben legalább 2 mutáció kell előforduljon ahhoz, hogy a daganat-asszociált gének valóban karcinogénné váljanak, egyszerű műveletekkel kiszámítható, hogy >1 millió a különböző daganat-genotípusok száma. Költői kérdésnek tűnik, hogyan lehet ennyiféle betegséget kezelni???

Az újabb genetikai adatok még kevésbé biztatóak. Átfogó szekvenciaelemzés révén, közel az elmúlt évtizedben 1 millió tumorminta alapján igazolódott: >2 millió kódolt pontmutáció, >6 millió nem kódolt mutáció, >10,000 génfúzió, ~61,000 genomszintű átrendeződés, >60 millió abnormális génexpressziós variáns stb. Mindebből úgy tűnik, a tumorsejt genetikai "roncs", a tumorspecikus gyógyszerek fejlesztése pedig meglehetősen ijesztő kihívás.

Természetes, hogy e közlemény sem született volna meg, ha nincsen reménysugár a horizonton… Az onkogének és tumor-szuppresszor gének részletes analízise arra utal, hogy a sejtmetabolizmusban döntő szerepet játszanak. A lehengerlő mennyiségű mutáció és génváltozat között megtalálható a három legfontosabb, legjellemzőbb metabolikus út. Melyek ezek?

1) Az aerob glikolízis, 2) a glutaminolízis, és 3) az "egy szénatomos" metabolizmus. Ezek a metabolikus utak szükségesek ahhoz, hogy a daganatsejtek az egyszerű energia (ATP-) termelésből generálhassanak nagy mennyiségű aminosavat, nukleotidot, zsírsavat és egyéb intermediereket, amelyek a gyors sejtnövekedéshez és osztódáshoz szükségesek.

Lehet hogy a rák végeredményben metabolikus betegségnek tekinthető?

Nagyon érdekes történetileg, hogy 1970 előtt a kutatók nagy része a daganatot metabolikus zavar eredményének tekintette. 1927-ben Otto Warburg figyelte meg, hogy a ráksejtek másféle metabolikus fenotípust jelenítenek meg, pl. glukózfelhasználásuk meghaladja a normál sejtek 200-szorosát. (“Warburg- effektus”). Az 50-60-as években fejlesztett daganatellenes szereket ezért is nevezték antimetabolitoknak. Warburg halálát követően – és az onkogének felfedezéskor (1971) a kutatás irányt váltott, és genetikai betegségként tekintettek a daganatokra.

A metabolikus teória az utóbbi 5 évben kezdett ismét teret nyerni. Ez főként a metabolomika, és az "onkometabolitok" megjelenésének volt köszönhető. Az onkmetabolitok ún. endogén metabolitok, amelyek felhalmozódása kezdeményezi – majd később fenntartja – a tumorok növekedését és a metasztázist. Az első onkometabolit a 2-hidroxiglutarát volt, amely relatíve ritka metabolit, és gliomák esetén magas koncentrációban fordul elő. Ez a vegyület valószínűleg a hiszton-metilációt változtatja meg, mely végeredményképpen karcinogenezishez vezet. Ezt követően számos egyéb onkometabolitot azonosítottak, vagy más típusokból kerültek ide, átcsoportosításra. Ilyenek pl: fumarát (vesesejtes carcinoma), szukcinát (paraganglioma), szarkozin (prostatarák), glicin (emlőrák), glukóz (számos daganattípusban), glutamin (myc-dependens daganatok), szerin (számos daganattípus), aszparagin (leukaemia), kolin (prostatarák, agydaganat, emlőrák), laktát és poliaminok (számos daganattípus). A legtöbb onkometabolit a fent jelzett három anyagcsereútból származik – vagy éppen ahhoz szükségesek.

Miért fontos ez a daganatok diagnosztikája és terápiája szempontjából?

Jól belátható, hogy milyen egyszerű korai detekciós módszer lehetne pl. a magasabb acetát, laktát, szerin, szarkozin, aszparagin, dimetilspermin, betain, kolinszint mérése pl. szérumban, nyálban, vizeletben, vagy kilégzéskor. Újabb publikációk szerint impresszionáló eredményeket kaptak pl. colon polip, vagy korai stádiumú pancreasrák esetén, és számos metabolit-biomarker kidolgozása jelenleg is zajlik. Mivel a tumorok mintegy 95%-a szomatikus eredetű, és genetikai szűrőmódszerekkel nem screenelhető, a metabolikus alapú szűrőmódszerek gyors, és költséghatékony módszereknek látszanak a korai stádiumú rákok, vagy a prekancerózus állapotok azonosításában. A korai daganatdetekció a kezelést is optimálisabbá teheti.

Másik lehetőség a metabolikusan fenotipizálható daganatok esetén a metabolomikus szérumtesztek, PET, MR-spektroszkópia végzése. Noninvazív módszerekkel azonosítható, melyek azok a "metabotípusok" ahová a daganatok besorolhatóak, melyik onkometabolit halmozódik fel. További – egyszerűnek tűnő – lehetőség olyan gyógyszerek fejlesztése/alkalmazása amelyek bizonyos metabolikus utakra hatnak. Néhány példa a meglévő gyógyszerkincsből: a metformin (antidiabetikum, hexokináz-II gátló), dikloroacetát (laktacidózisban alkalmazott szer, gátolja a piruvát-dehidrogenáz kinázt), ritonavir (vírusellenes szer, gátolja a glukóz transzportereket), orlistat (fogyasztószer, zsírsav-szintáz gátló). Egyes speciális diéták, étrendek is hatásosak lehetnek az állatkísérletek alapján (pl. a ketogén diéta), nem-esszenciális aminosavak mennyisége stb. jó reménnyel kecsegtethet a humán klinikumban.

Természetesen most sem váltottuk meg a világot, és minden új, vagy újra felbukkanó eszmét, ez esetben a daganat diagnosztikát – és terápiát illetően meglehetős kritikával kell fogadjuk, értékeljük. Egy bizonyos: ha a rákot genetikai betegségnek tekintjük meglehetősen bonyolult összefüggésekre bukkanunk, ha viszont metabolikus betegségnek látjuk, akkor viszont túl egyszerűnek tűnik a megközelítés…

Irodalom
1. Boroughs, L.K. and DeBerardinis, R.J. Metabolic pathways promoting cancer cell survival and growth. Nat. Cell Biol. 2015; 17: 351–359
2. Forbes, S.A., Beare, D., Gunasekaran, P., Leung, K., Bindal, N., Boutselakis, H., Ding, M., Bamford, S., Cole, C., Ward, S., Kok, C.Y., Jia, M., De, T., Teague, J.W., Stratton, M.R., McDermott, U., and Campbell, P.J. COSMIC: exploring the world's knowledge of somatic mutations in human cancer. Nucleic Acids Res. 2015; 43: D805–D811 (Database issue)
3. Kolata, G., 2009. In long drive to cure cancer, advances have been elusive. The New York Times, April 23.
4. Lee, W., Jiang, Z., Liu, J., Haverty, P.M., Guan, Y., Stinson, J., Yue, P., Zhang, Y., Pant, K.P., Bhatt, D., Ha, C., Johnson, S., Kennemer, M.I., Mohan, S., Nazarenko, I., Watanabe, C., Sparks, A.B., Shames, D.S., Gentleman, R., de Sauvage, F.J., Stern, H., Pandita, A., Ballinger, D.G., Drmanac, R., Modrusan, Z., Seshagiri, S., and Zhang, Z. The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient. Nature. 2010; 465: 473–477
5. Qu, W., Oya, S., Lieberman, B.P., Ploessl, K., Wang, L., Wise, D.R., Divgi, C.R., Chodosh, L.A., Thompson, C.B., and Kung, H.F. Preparation and characterization of d-[5–11C]-glutamine for metabolic imaging of tumors. J. Nucl. Med. 2012; 53: 98–105
6. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov) Research Data, National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Surveillance Systems Branch, released April 2015.
7. Seyfried, T. Cancer as metabolic disease: on the origin, management, and prevention of cancer. Wiley, Hoboken NJ; 2012 (438 pp.)
8. Wang, H., Tso, V., Wong, C., Sadowski, D., and Fedorak, R.N. Development and validation of a highly sensitive urine-based test to identify patients with colonic adenomatous polyps. Clin. Transl. Gastroenterol. 2014; 5: e54
9. Ward, P.S., Patel, J., Wise, D.R., Abdel-Wahab, O., Bennett, B.D., Coller, H.A., Cross, J.R., Fantin, V.R., Hedvat, C.V., Perl, A.E., Rabinowitz, J.D., Carroll, M., Su, S.M., Sharp, K.A., Levine, R.L., and Thompson, C.B. The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell. 2010; 17: 225–234
10. Xie, G., Lu, L., Qiu, Y., Ni, Q., Zhang, W., Gao, Y.T., Risch, H.A., Yu, H., and Jia, W. Plasma metabolite biomarkers for the detection of pancreatic cancer. J. Proteome Res. 2015; 14: 1195–1202

http://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964%2815%2900116-4/fulltext