Kiegészítő gyulladásgátló terápia skizofréniában: tűzoltás, vagy annál több?

Ezen állítással ellentétesnek tűnik, hogy az FDA (amerikai gyógyszerhatóság) által elfogadott antipszichotikumok dopaminerg-antagonista szerek. A betegek egy részében e gyógyszerek (főként a pozitív tünetekkel bíró betegeken) hatékonyak, másoknál viszont terápia-rezisztencia alakulhat ki. Ez a jelenség utal a kórkép heterogenitására is. Skizofrénia esetén ennek igen jelentős hatása van, hiszen meg kellene találni a negatív tünetekre és a kognitív diszfunkcióra ható szereket is.

Számos kiegészítő terápiás stratégia került már kipróbálásra skizofréniában, amelyeket jelenleg off-label módon alkalmaznak, tehát nincsen elfogadott indikációjuk. Felmerül ezért az igény és szükséglet a klinikai szempontból szignifikánsnak tartható javulás elérésére.

Újabban a gyulladás és az immunrendszeri működés zavarának szerepét és jelentőségét is feltételezik a skizofrénia patofiziológiájában, melyet a szérum, a liquor és a CNS egyes eltérései igazolnak. 1 Az utóbbi években egyre több az RCT (randomizált, kontrollált vizsgálat), ahol antipszichotikumok mellett gyulladásgátlókat is alkalmaztak adjuváns kezelésként. Sommer és mtsai 2 szerint, 26 ilyen elrendezésű RCT összesítése révén végzett meta-analízis alapján evidencia mutatkozik, szignifikáns klinikai javulás észlelhető aszpirin, ösztrogének, illetőleg N-acetilcisztein adjuváns adása mellett.

Másik meta-analízisben: 8 vizsgálatban (ebből 3 nem publikált tanulmány) skizofréniában az adjuvnásként adott NSAID-ok (aszpirin, celecoxib) mellett előnyösebb klinikai hatás mutatkozott mint a placeboval kezelt kontrollokon. A hatásosságot számos egyéb tényező is befolyásolta, többek között a betegek klinikai státusza. 3 Megjegyzendő, hogy ezek közül 2 vizsgálatban a citokinek serum-szintje prediktív értékű az adjuváns NSAID-kezelés hatásosságára nézve. 4, 5 Érdekes észlelés, hogy a kiindulási állapotban jelentősebb gyulladásos státuszban lévő skizofrén betegek az említett NSAID-ok alkalmazásakor jelentősebb javulást mutattak.

E tanulmányok felvetik annak lehetőségét, hogy az anti-inflammációs gyógyszerek antipszichotikus sajátságokkal is rendelkeznek. Az a megfigyelés, hogy a se-citokin-szintek predikálhatják az adjuvánsként alkalmazott NSAID-okra adott gyógyszerválaszt, alátámasztja az előbbieket, tehát egyes skizofrén betegeken a gyulladás patofiziológiai szerepét. A skizofrénia farmakoterápiájában ez jelentős változásokat okozhat, és számos kérdést vet fel. Mely betegeknél várható leginkább előnyös hatás, és milyen mértékig. Milyen adjuváns szerek alkalmazhatóak? Milyen dózisokban, milyen kezelési időtartam mellett folyhat a gyulladásgátló kezelés?

Természetesen a fent vázoltaknak számos korlátja van. Általában mondható, hogy az adjuvánsként adott NSAID-okkal végzett vizsgálatok betegszáma nem volt nagyobb. Egyes eredmények nem kerültek reprodukálásra, és egyes vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak. Szintén nem elhanyagolható tény, hogy bizonyos NSAID-ok nemcsak immunrendszeri hatásokkal bírnak. Közismert tény, hogy a monoklonális antitestek alkalmazása (többek között) RA-ban is javallott. Jellemző tulajdonságuk, hogy jelentős off-target hatásokat nem mutatnak. Mindez érdeklődést kelt potenciális alkalmazásukra skizofrénia esetén. A tünetek, és a kognitív hatások változása tovább erősítheti majd a monoklonális antitestek patofiziológiás szerepét skizofrénia esetében.

Egy bázisértékű vizsgálatban Raison és mtsai 6 vizsgálták 60 terápiarezisztens depressziós betegen az adjuvánksént adott infliximab hatását, placeboval szemben. A depresszióra vonatkozó score-értékek tekintetében nem mutatkozott különbség a két csoport között, viszont szignifikáns volt az idő/tényező szerepe: azaz infliximabbal kezelt betegeken, kiindulási helyzetben az emelkedett magas szenzitivitású C-protein szintje. Másik jelentős korlátozó tényező, hogy a skizofrénia esetén végzett korábbi vizsgálatokban a bevonáskor nem figyelték a gyulladás meglétét – ez viszont befolyásolhatta a vizsgálatok kimenetelét. Érdemes lenne kizárólag gyulladásos betegségben is szenvedő skizofrén betegeken végezni klinikai vizsgálatot, elképzelhető, hogy ők reagálnak majd legjobban a kezelésre.

További fontos tényező az adjuváns gyulladásgátló kezelés időzítése a skizofrénia farmakoterápiájában. Számos meta-analízis eredményei szerint egyes inflammációs és immunológiai paraméterek akut pszichózisban (főként az első epizódnál) abnormálisak lehetnek, míg a klinikai stabilitás állapotában nem mutatnak eltérést. 7, 8 (Más gyulladásos paraméterek viszont a klinikai státusztól függetlenül is mutathatnak eltérést.) Nitta és mtsai (3) meta-analíziséből látszik, hogy a skizofrén betegek hospitalizációjával, vagy az első epizóddal összefüggő adjuváns NSAID-kezelés milyen jelentőséggel bír. A kezelés tartama is fontos szempont, a nem szteroid gyulladásgátlók közismert mellékhatásai miatt (gastrointestinalis vérzésveszély, cardiovascularis mortalitás). Mindezen tényezők további vizsgálata szükséges.

A hipotézis tisztázása még számos vizsgálatot, evidenciát és igazolást igényel. A klinikai alkalmazás néhány jellemzője, és a további tisztázandó szempontok a táblázatban láthatóak. A meglévő eredmények birtokában felmerülhet az a vízió, hogy NSAID-okkal "tüzet olthatunk" skizofréniában… Lehet, hogy egy napon gyulladásos tüneteket is mutató skizofréniás betegek számára együtt fogunk alkalmazni dopamine D2-/serotonin-2 antagonistát, és NSAID-t. Ez a vízió sok pszichiáter számára új reményt adhat betegei eredményes kezelésében.

Irodalom

1. Kirkpatrick B, Miller BJ. Inflammation and schizophrenia. Schizophr Bull. 2013;39:1174-1179.

2. Sommer IE, van Westrhenen R, Begemann MJ, et al. Efficacy of anti-inflammatory agents to improve symptoms in patients with schizophrenia: an update. Schizophr Bull. 2013 Oct 8; [Epub ahead of print].

3. Nitta M, Kishimoto T, Müller N, et al. Adjunctive use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for schizophrenia: a meta-analytic investigation of randomized controlled trials. Schizophr Bull 2013;39:1230-1241.

4. Laan W, Grobbee DE, Selten JP, et al. Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010;71:520-527.

5. Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, et al. COX-2 inhibition as a treatment approach in schizophrenia: immunological considerations and clinical effects of celecoxib add-on therapy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2004;254:14-22.

6. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. JAMA Psychiatry. 2013;70:31-41.

7. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70:663-671.

8. Miller BJ, Gassama B, Sebastian D, et al. Meta-analysis of lymphocytes in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2013;73:993-999.

- See more at: http://www.psychiatrictimes.com/schizophrenia/potential-rational-adjunctive-anti-inflammatory-therapy-schizophrenia-quenching-fire/page/0/2?GUID=187214A8-7EF4-4352-8326-62367334DF3B&rememberme=1&ts=20022014#sthash.tJSfjkJy.dpuf

http://www.psychiatrictimes.com/schizophrenia/potential-rational-adjunctive-anti-inflammatory-therapy-schizophrenia-quenching-fire?GUID=187214A8-7EF4-4352-8326-62367334DF3B&rememberme=1&ts=20022014#sthash.pXKY3IoR.dpuf