A hiperkoleszterinémia veszélyei és kezelési lehetőségei

A betegség egyik rizikófaktora a magas koleszterinszint, ami a legsúlyosabban a familiáris hiperkoleszterinaemiás betegeket érinti, számuk Magyarországon 38-50.000 főre tehető.

Hazánkban a szív- és érrendszeri halálozás mintegy 45 százalékkal magasabb, mint az EU átlaga, évi kb. 65.000 haláleset a keringési rendszer zavara miatt következik be. A legsúlyosabb helyzetben azok az igen nagy kockázatú betegek vannak, akiknél a magas koleszterinszint betegséget örökletes hajlam okozza. Ez a leggyakoribb monogénesen öröklődő anyagcsere kórkép, mégis nagyon kevés beteget diagnosztizáltak közülük.

A genetikailag öröklött magas koleszterinszint-betegség azt jelenti, hogy a betegségben érintett személy az egyik szülőtől normális struktúrájú LDL receptor gént örököl, de a másik szülőjétől egy funkcionálisan nem működő, mutáns génpárt kap. A jól működő LDL receptor működése így lelassul, ennek következtében alakul ki a 8 mmol/liter fölötti, extrém magas LDL koleszterinszint, miközben a triglicerid szint normális, és a védőfaktor HDL-koleszterin szint is normális lehet.

Két típusa van az örökletes magas koleszterinszintnek, a sokkal gyakoribb az úgynevezett heterozigóta formája. Európai vizsgálatok arra hívják fel a figyelmet, hogy összesen 20-50.000 főre tehető a betegségben érintett személyek száma, előfordulási gyakorisága 350-400 emberből egy beteg.

Az igen nagy kockázatú hiperkoleszterinémiás betegeknél az LDL-koleszterin célértéket 1,8 mmol/literben határozták meg. Az újabb vizsgálati eredmények szerint a hazai gyakorlat messze elmarad ettől, a háziorvosi praxisokban 20 százalék alatti a célérték elérése, míg a szakorvosi praxisokban 30 százalék alatt volt az elérési arány a hagyományos terápiás kezelések alkalmazásával.

A PCSK9-gátló alkalmazása a teljes lipidpanelra hat, és az eddigi vizsgálatok alapján a célérték arány elérése e kezeléssel 60-70% körülire emelkedik, és a koleszterinszint csökkentésen túlmutató kedvező hatásokat is tapasztaltak.

Ha gyermekek esetében 6,5 mmol/liter felett van a koleszterinszint, míg felnőtteknél 7,8 mmol/liter felett, úgy, hogy közben a triglicerid- és az egyéb lipidparaméterek nem emelkednek, akkor feltétlenül gondolni kell az örökletes magas koleszterinszint-betegségre, főleg ha a családban férfiaknál 55 éves kor, míg nőknél 60 éves kor előtt szív- és érrendszeri megbetegedés fordult elő.

A betegség korai felismerése és kezelése a beteg szempontjából életmentő. Az örökletes magas koleszterinszint betegségnél minél korábban el kell kezdeni a kezelést, mivel a „A koleszterin nem alszik!”. Minden nap késedelem, amikor a magas koleszterinszintet nem kezeljük elég következetesen, lehetőséget teremt arra, hogy az atherosclerosis elinduljon, márpedig az instabil plakkok kifejlődéséhez nagyon rövid idő is elegendő lehet. Holott tudjuk, hogy sokszor nem is a szignifikáns érszűkületek, hanem a kisebb, de instabil, koleszterinben dús plakkok megrepedése okozza az infarktust.

Koleszterinszint-csökkentés: mikor és kinél indokolt?

1985-ben jelentek meg az első bizonyító erejű klinikai vizsgálatokról szóló közlemények atherosclerosis esetén a koleszterinszint-csökkentés preventív hatásáról. Akkor Robert Levy, a National Heart, Lung and Blood Institute igazgatója úgy értékelte, hogy a koleszterin-kérdés a továbbiakban már nem az, hogy a magas koleszterinszintet csökkenteni kell, sokkal inkább hogy mikor, milyen esetekben, és milyen módon.

30 év elteltével széles terápiás paletta alakult ki e területen. A kisebb kockázattal bíró populációkon végzett vizsgálatok arra is fényt derítettek, hogy az LDL-koleszterin csökkentése megelőzheti az atherosclerosissal járó cardiovascularis betegség (ASCVD) kialakulását, főként a sztatinok alkalmazásával. Szélesebb populációs körök lehetnek ebben érintettek. Az igazán kritikus kérdések azonban jelenleg is fennállnak: kinél, mikor és hogyan lehet hatékonyan csökkenteni a koleszterin- szintet.

Az ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) koleszterinnel kapcsolatos irányelvei szerint 4 klinikai szcenárió esetén javasolt megfontolni a koleszterinszint csökkentését:

1. Klinikailag igazolt ASCVD, infarktus, angina, korábbi coronaria revaszkularizáció

2. Nem áll fenn klinikailag igazolt ASCVD, hanem 190 mg/dl feletti LDL-C, és nincsen másodlagos ok

3. 40-75 éves korosztályon nem áll fenn klinikailag igazolt ASCVD, hanem diabetes, és az LDL-C érték 70-189 mg/dl

4. 40-75 éves korosztályon nem áll fenn klinikailag igazolt ASCVD, és diabetes sem viszont az LDL-C érték 70-189 mg/dl, és a 10 éves ASCVD-kockázat 7,5% vagy ennél magasabb

Az első 3 esetben általánosan elfogadottnak tekintették az ajánlást a koleszterinszint csökkentésére, mivel erős, megbízható klinikai evidenciákon alapulnak.

A negyedik ajánlás azonban meglehetősen ellentmondásosnak látszik jelenleg. Egy szerzői csoport szerint az új ACC/AHA Pooled Cohort Equation túlbecsülte egyes populációk esetén a kockázatot, mások szerint viszont ily módon, megfelelően válogatott populációkban sokkal pontosabb a kockázatbecslés.

Mivel kételyek merültek fel ebben a kérdésben, ez azt is jelenthetné, hogy esetleg több millió (!) ember túlkezelésre kerülne?

Számos klinikai vizsgálat alapján a sztatinok primer prevencióként csökkentik a cardiovascularis betegség (CVD) kockázatát, még alacsony kockázattal bíró egyének körében is, ahol relatíve alacsony az LDL-C érték. Bár az irányelvben megfogalmazott 10 éves ASCVD-kockázati küszöbérték, a 7,5% valóban alacsonynak tűnik, a legtöbb CVD-esemény mégis az alacsony kockázatú populációban történik meg.

Rose írta le elsőként, hogy paradox, de mégis helytálló, hogy a magas kockázatú személyeknél azért történik relatíve kevesebb ASCVD-esemény, mert eleve kis számban reprezentáltak a populációban. A nagyszámú ASCVD-esemény megelőzése csak akkor lehet racionális, ha valóban megvizsgáljuk az alacsony kockázatú személyeknek történő sztatin-alkalmazást, még akkor is, ha ezzel potenciálisan több milliárd ember szedné a sztatinokat.

A sztatinterápia előnyei meghaladják a kockázatokat

Az oxfordi egyetem kutatói által végzett elemzés szerint a sztatinok prevenciós hatása a szívinfarktus és stroke megelőzésében messze meghaladja az esetleges mellékhatások kockázatát, és a mellékhatásokkal kapcsolatos félelemkeltés miatti gyógyszerszedés visszaszorulása komoly veszélyekkel jár.

Az elemzés célja, hogy segítse a klinikusokat, betegeket és a közvéleményt a sztatinterápiával kapcsolatos döntések meghozatalában. Az eredmények szerint a mellékhatások, mint például az izomfájdalom valóban előfordulnak, de viszonylag kevés betegnél tulajdoníthatók kizárólag a gyógyszerszedésnek. A sztatinterápia kritikusai szerint viszont egészséges emberek szedik feleslegesen a gyógyszert a szívinfarktus és stroke megelőzésére.

A randomizált klinikai vizsgálatokból származó adatok igazolják, hogy a sztatinkezelés 25 százalékkal csökkenti a jelentős vaszkuláris események (pl. koszorúér eredetű halálozás vagy szívinfarktus, stroke, illetve koszorúér revaszkularizációs eljárás) kockázatát minden (!) egyes mmol/l LDL csökkenéssel évente, amíg a gyógyszer szedése folyamatos. A sztatinterápia abszolút haszna az egyén okkluzív vaszkuláris kockázatától és az LDL-koleszterin szintjének csökkenésétől függ. Például az LDL-koleszterin 2 mmol/l-el való csökkentése egy hatékony és olcsó sztatinnal (pl. napi 40 mg atorvasztatinnal) 5 éven keresztül 10 000 betegnél jellemzően körülbelül 1000 olyan beteg esetében előzi meg a jelentős vaszkuláris eseményt, akinél már korábban előfordult okkluzív vaszkuláris elváltozás (szekunder prevenció10 százalékos abszolút haszon), és 500 olyan beteg esetében, akiknél magasabb a kockázat, de még nem szenvedtek el vaszkuláris eseményt (primer prevenció, 5 százalékos abszolút haszon).

A sztatinkezelés hatására az érrendszeri elváltozások kockázata a terápia során folyamatosan csökken, vagyis tartós kezelés hatására nagyobb lesz a prevenció mértéke, ami hosszú távon is fennmarad.

Ezek a nagyon kedvező hatások sokszorosan felülmúlják a súlyosnak minősíthető mellékhatásokat, amit igazoltan a hosszú távú sztatinkezelés okozott, a miopátia (definíció szerint izomfájdalom vagy -gyengeség és jelentős kreatin-kináz szint emelkedés), az újonnan fellépő diabétesz mellitus és a hemorrhágiás stroke voltak.

Jellemzően 10 000 beteg 5 éven keresztüli kezelése például napi 40 mg atorvasztatinnal 5 miopátiás esetet eredményezne, amelyek közül esetleg egy rosszabbodhat (rhabdomyolysis alakulhat ki), ha a kezelést nem hagyják abba, illetve 50-100 új diabéteszes eset és 5-10 hemorrhágiás stroke fellépését okozná. Ugyanakkor ezeknek a mellékhatásoknak a kardiovaszkuláris eseményekre kifejtett káros hatását már figyelembe vették az abszolút haszon felbecslésekor.

A sztatinterápia 50-100 betegnél okozhat tüneti panaszokat (pl. izomfájdalom, izomgyengeség), ami 0,5-1% abszolút hátrányt jelent 10 000 betegre vonatkoztatva 5 éves kezelés során. Ugyanakkor placebo kontrollált, randomizált vizsgálatok egyértelműen igazolták, hogy a sztatinkezelésnek tulajdonított izom- és ízületi fájdalmak tüneti nagyon ritkán a gyógyszeres terápia következményei.

Ennek következtében a sztatinterápiával kapcsolatos további eredmények várhatóan nem fogják lényegében megváltoztatni az előny-kockázat arányt, így aggasztó az a tendencia, amely a mellékhatások arányát eltúlozza, és ezáltal felelőssé tehető a fokozott kockázatú egyének nem megfelelő gyógyszeres kezeléséért. A miopátia és más izomrendszeri tünetek ugyanis többnyire gyorsan elmúlnak a kezelés megszakításakor, viszont a terápia indokolatlan abbahagyása miatt fellépő szívinfarktus vagy stroke következményei végzetesek lehetnek.