Egyetemi tananyag lett az USA-ban a magyar kutató elmélete az elmosódott szerkezetű fehérjékről
Az elmosódott szerkezetű fehérjekomplexek felfedezése után Fuxreiter Mónika, az MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport vezetője az elmosódott szerkezetű fehérjék elméletének kidolgozásával egy új általános fehérjemodellt vázolt fel.
Az elméletet bemutató internetes előadást akkreditálta az USA orvosi képzésért felelős tanácsa (ACCME), így hivatalos tananyagként szerepelhet bármely amerikai egyetem programjában. A kutató az MTA Lendület programjának támogatásával a Debreceni Egyetem Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézetében dolgozik.
Az elmosódott szerkezetű – fuzzy, bolyhos – fehérjekomplexek létezésére először Fuxreiter Mónika és Trends in Biochemical Sciences, vol. 33, pp. 2–8.Tompa Péter tettek javaslatot 2008-ban. Ez ellentmond a fehérjék működéséről kialakult klasszikus képnek, mely szerint a fehérjék szekvenciája és funkciója között egyértelmű összefüggés állítható fel. A fuzzy komplexeket általában olyan fehérjék alkotják, amelyeknek nincs jól meghatározható háromdimenziós szerkezetük, és e szerkezeti sokszínűséget más fehérjékkel vagy nukleinsavakkal kölcsönhatásba lépve is megőrzik. E komplexek érdekessége, hogy a konformációs sokféleség megbolygatása biológiai következményekkel járhat, és gyakran a funkció sérüléséhez vezet.
A fuzzy komplexek létezését számos kísérleti eredmény támasztotta alá, s ez lehetővé tette a jelenség mélyebb értelmezését és általános elméletté való fejlesztését. Az MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport létrehozta a fuzzy komplexek adatbázisát, a FuzDB-t. Az adatbázisban nemcsak az információk, hanem az összegyűlt fuzzykomplex-példák elemzéseit is gyűjtik.
A „bolyhosság” fontos szerepet játszik a szövetekre jellemző fehérje-interakciós hálózatok kialakításában, és Current Opinion in Structural Biology, 2013specifikusan módosul rákos sejtvonalakban. A vírusok fehérjéi szintén hasonló, képlékeny szakaszokba ágyazott motívumok segítségével tévesztik meg a gazdaszervezet szabályozó rendszerét. Onkogén vírusfehérjék Molecular BioSystems, 2015működéséhez elengedhetetlenek a fuzzy fehérjeszakaszok, amelyek lehetővé teszik több fehérje működésének együttes Chemical Reviews, 2014megzavarását. A fuzzy szakaszok kitüntetettek a fehérjék életidejének szabályozásában, és ily módon a tumorok elleni Cell Reports, 2014; FEBS Letters, 2015védelemben. A szerkezeti heterogenitásnak a fehérjék evolúciójában is fontos szerepe van. A méhlepényes emlősök fejlődésében például a HoxA11 transzkripciós faktor fuzzy szakaszai játszottak fontos szerepet. Ezek bonyolult összjátéka az erszényesektől eltérően lehetővé tette a prolactin gén bekapcsolását a Foxo1 fehérje Cell Reports, 2016hatására.
A több mint 30 gén átíródását szabályozó GCN4 transzkripciós faktor (színessel ábrázolva) kapcsolódása a mediátor transzkripciós koaktivátor (Med15, szürkével ábrázolva) alegységéhez. A GCN4 középső része hélix konformációt vesz fel, mely több pozícióban jelenik meg a komplexben. A hélixet szegélyező részek azonban mozgékonyak maradnak, dinamikájuk csökkentése pedig az aktivitást is kedvezőtlenül érinti.
A fehérjeasszociátumok szerkezeti sokféleségének biológiai jelentősége a szupramolekuláris fehérjeszerveződésekkel kapcsolatban került a közelmúltban előtérbe. Fuxreiter Mónika egy harvardi kutatóval együtt kimutatta, hogy a fehérjék magasabb rendű organizációjának alapfeltétele a fuzzy szakaszok jelenléte, Cell, 2016melyek megtalálhatók a nagyon stabil amiloidoktól és prionoktól kezdve a hatalmas jelátviteli komplexeken keresztül egészen a sejtmembránnal körül nem határolt organellumokig. A fuzzy szakaszok jól jellemzett módon szabályozzák a magasabb rendű szerveződések létrejöttét és megszűnését, valamint fizikai állapotát. Az RNS-kötő fehérjékből álló, stressz esetén létrejövő fehérjecseppekben bekövetkező mutációk ugyanis aggregátumok, szálak képződését indíthatják el, ami az idegsejtek károsodásához vezethet. Ennek példája az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) betegség, melyben Steven Hawking világhírű fizikus szenved.
Az MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport jelenleg a fuzzy jelenség kvantitatív jellemzésével foglalkozik. Kidolgozás alatt áll egy predikciós módszer a fuzzy szakaszok azonosítására, és ily módon a sejtben lévő fehérjék dinamikus állapotának becslésére (ezzel foglalkozik Miskei Márton és Fuxreiter Mónika előkészületben levő tanulmánya). A számítógépes modellek lehetővé teszik fehérjék fuzzy részeinek célzott módosítását és ezáltal biokémiai folyamatok megváltoztatását. Jelenleg az izomsejtfejlődéssel és a vírusfertőzésre adott immunválasz javításával foglalkoznak.
