A ’stabil’ koronáriabetegség mítosza

A látszólag stabil állapotú, krónikus CAD-betegek valójában egy heterogén csoportot alkotnak. A CAD progressziója – az aktuális irányelvekben javasolt másodlagos megelőző terápiák követése mellett is – dinamikus és megjósolhatatlan, és váratlanul súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris eseményhez (MACE), pl. szívinfarktushoz (MI), stroke-hoz, illetve szív- és érrendszeri eredetű halálozáshoz vezethet. Az ACTION vizsgálat adatai alapján a látszólag stabil angina kialakulása utáni 5 évben a MACE kockázata a klinikai változóktól függően akár a 35%-ot is elérheti. A krónikus érelmeszesedés és a különböző szisztémás tényezők miatt magas MACE-kockázatú krónikus CAD-betegek – a sérülékeny plakk analógiájára nevezhetjük őket sérülékeny betegnek is – beazonosítása és kezelésük további optimalizálása tehát fontos feladat.

A krónikus CAD egyes klinikai megjelenési formái az ereket érintő obstruktív léziók lokalizációját és súlyosságát tükrözik. MACE, illetve más klinikailag szignifikáns szív-érrendszeri esemény, pl. instabil angina, mind az obstruktív (˃50%-os szűkület), mind a nem obstruktív (<50%-os szűkület) léziók nyomán kialakulhat. Az ilyen események valószínűségét a szív- és érrendszeri kockázati tényezők, pl. diabetes, krónikus vesebetegség, magas vérnyomás, illetve hiperlipidémia fokozzák. Az aterotrombózis klinikai megjelenése és relevanciája ennek megfelelően változó. Mivel az aterotrombózis egy szisztémás állapot, a CAD-beteg – az ismert vagy tünetmentes – agyérbetegség-eredetű stroke, illetve – az ismert vagy tünetmentes – perifériás érszűkület (PAD)-eredetű akut végtagi esemény kockázatnak is ki lehet téve. Az obstruktív léziók könnyebben rupturálnak, a nem obstruktív léziók viszont sokkal gyakoribbak, így összességében a vaszkuláris események egyik fő kockázati tényezői. Emellett nem minden plakk-ruptúra jár tünettel, így ezek gyakran diagnosztizálatlanok és a jelentőségüket alábecsülik. A helyzetet tovább súlyosbíthatja, hogy a plakkok morfológiája dinamikus; longitudinális képalkotó vizsgálatokból kiderült, hogy a sérülékenység szempontjából fontos jellemzőik legfeljebb 12 hónap alatt is kialakulhatnak vagy elveszhetnek. Megállapítható, hogy a fókuszt a sérülékeny plakkok mellett a sérülékeny beteg egészére szükséges kiterjeszteni, és hogy a jelenlegi standard terápiák mellett a hatékony szisztémás szekunder prevenciós stratégiák kidolgozása is fontos.

A képalkotó eljárások, pl. intravaszkuláris ultraszonográfia, optikai koherencia-tomográfia, plakk-elasztográfia, valamint a nem invazív, 18F-fluorodezoxiglükóz-PET/CT folyamatos fejlődése a MACE kockázat-előrejelző modelljeinek javításában fontos szerepet játszanak. Az ilyen modellekre példa az aterotrombotikus kockázatra és a visszatérő plakk-ruptúrára való hajlam gyulladásos markereinek és genetikai tényezőinek vizsgálata és a magas szenzitivitású troponin-teszt is.

Az Európai Kardiológus Társaság (ESC), az Amerikai Kardiológusok Kollégiuma (ACC) és az Amerikai Szív Társaság (AHA) CAD kezelésére vonatkozó ajánlásainak célja a tünetek enyhítése és a MACE-k megelőzése révén a prognózis javítása. Az érelmeszesedés progressziójának limitálására és a meglévő plakkok stabilizálására életmódbeli változtatások, így a dohányzás abbahagyása, rendszeres mozgás, egészséges étrend, a testsúly ellenőrzése, emellett a vérzsírszintet, a vérnyomást és az esetleges cukorbetegséget szabályzó gyógyszeres kezelés javasolt. A rupturált vagy erodált plakk miatti vérrögképződés megelőzésére pedig antitrombotikus terápia javasolt.

Sok CAD-beteg MACE-kockázata az ajánlott terápia ellenére is jelentős marad. A CANTOS vizsgálat például standard szekunder prevenciós terápia mellett is a MACE 4,5%-os éves kockázatát állapította meg. A REACH regiszterben a MACE incidenciája ugyanekkora. Az IMPROVE-IT vizsgálat szerint a kórházi ellátást igénylő ACS után a szív- és érrendszeri eredetű halálozás, a fő nemkívánatos koszorúér-esemény (szívinfarktus, kórházi ellátást vagy koronária revaszkularizációt igénylő instabil angina) és a nem halálos kimenetelű stroke 7 éven belüli kockázata 35%.

A CAD előrehaladott állapotát a stabil angina, a korábbi szív- és érrendszeri esemény, a sokér-betegség és a revaszkularizáció szükségessége is jelezheti. A REACH regiszter szerint stabil angina a krónikus CAD-betegek 52%-ánál jelentkezik, és a MACE-incidenciáját 14,2%-ról 16,3%-ra emeli. Számos megfigyeléses és klinikai vizsgálati eredmény szerint egy korábbi szív- és érrendszeri esemény után a megemelkedett MACE-kockázat több mint egy év elteltével is fennál. Ezt alapul véve azoknál a betegeknél, akik a kettős vérlemezkegátló terápiát vérzéses szövődmények nélkül tolerálták, a kezelés az ACS utáni egy éven túl történő alkalmazása is javasolt lehet. Ismert, hogy az érelmeszesedés gyakran több érszakaszt érint egyszerre. A REACH regiszter szerint például több érszakasz egyidejű érintettsége a CAD-betegek 24,8%-ára jellemző. Mind a REACH, mind a PEGASUS-TIMI 54 klinikai vizsgálat szerint a sokér-betegség összefügg a MACE megemelkedett kockázatával. A CAPRIE és a TRA 2°P-TIMI 50 klinikai vizsgálatok is alátámasztják, hogy a revaszkularizációs beavatkozáson átesett betegek MACE-kockázata magasabb.

Az érelmeszesedésben szenvedő betegek egyik gyakori társbetegsége a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM). A REACH regiszter szerint például a betegek 38%-ánál T2DM is diagnosztizálható. A T2DM a MACE egyik fő kockázati tényezője, esetükben a MACE 27%-kal gyakrabban jelentkezik. A CAPRIE, a TRA 2°P-TIMI 50 vizsgálatok hasonló eredményeket adtak. A BARI 2D vizsgálat eredményei szerint a kiterjedt koronáriabetegség és a T2DM együttes diagnózisa esetén – a késleltetettel szemben – az azonnali revaszkularizációs terápia előnyös lehet. A krónikus CAD-betegek egy másik gyakori társbetegsége a krónikus vesebetegség (CKD). A REACH regiszter az aterotrombotikus események kockázatának kitett járóbetegek egyharmadánál enyhe, illetve súlyos CKD-t állapított meg. A CLARIFY vizsgálatban ez a szám a 25%-hoz, míg az általános globális betegpopulációra vonatkoztatva 11-13%-hoz közelít. A REACH és FRENA vizsgálatok szerint a CAD mértéke a MACE kiterjedtségének és mértékének független előrejelzője. A CAD mindemellett nagymértékben járul hozzá a szívelégtelenség kialakulásához; a szívelégtelen betegek legalább kétharmada koronáriabeteg. A REACH regiszter alapján a MACE kockázatát a pangásos szívelégtelenség 70%-kal emeli. A CAD-betegekben a fent felsorolt kísérőbetegségek gyakran együttesen fordulnak elő, és többen közülük egyúttal egymás független kockázati faktorai is.

A fent említett vizsgálatok eredményei jól mutatják, hogy krónikus CAD-ban a MACE szekunder prevenciója céljából alkalmazott, jelenleg optimálisnak vélt terápia hatékonyságát javítani kell. A szekunder terápiával jól menedzselt krónikus CAD-betegeknél – különös tekintettel a többszörös szív- és érrendszeri kockázattal rendelkező betegek esetében – a MACE kockázata továbbra is fennáll.

Krónikus CAD-betegeknél a standard szekunder prevenciós stratégiák alkalmazása ellenére észlelt magas fennmaradó MACE-kockázat csökkentése céljából a terápiás ellátás optimalizálása folyamatosan zajlik. Az egyik ilyen megközelítés a vérlemezke-aktiváció és a véralvadási kaszkád kettős célzása. Metaanalízisek eredményei kimutatták, hogy az aszpirin önmagában történő használatához, vagy az aszpirin-klopidogrél kombinációhoz képest az aszpirin-K-vitamin antagonista kombináció a szív- és érrendszeri kockázatot hatékonyabban csökkenti, bár egyúttal a súlyos vérzés kockázata több mint kétszeresére emelkedik. A nem K-vitamin típusú orális véralvadásgátló (DOAC) szerek kifejlesztését követően az APPRAISE-2 fázis III vizsgálatban a standard vérlemezkegátló terápia és az apixaban együttes hatását vizsgálták akut ACS-betegekben, de az alkalmazott napi kétszer 2,5 és 5 mg – pitvarfibrilláció esetén ajánlott legmagasabb – dózis miatt a súlyos vérzés kockázata jelentősen megemelkedett és a vizsgálatot felfüggesztették. Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázis III vizsgálat ACS-betegeinél a háttérterápia (aszpirin, illetve aszpirin plusz klopidogrél vagy tiklopidin) mellett adagolt rivaroxaban az alkalmazott – pitvarfibrillációban ajánlottnál alacsonyabb – dózisokban a MACE kockázatát szignifikánsan csökkentette. A vérzés kockázata itt is nőtt, a halálos kimenetelű vérzések kockázata viszont nem növekedett. A GEMINI ACS 1 fázis II vizsgálat eredményei szerint az alacsony dózisú rivaroxabant szedő betegeknél a stent trombózis kockázata aszpirin nélkül sem növekszik. A COMPASS fázis III vizsgálatban krónikus CAD vagy PAD-betegeket kezeltek. Az aszpirin mellett alacsony dózisú rivaroxabant is magában foglaló terápia mellett a MACE kockázata 24%-kal volt alacsonyabb, és noha a súlyos vérzés kockázata 70%-kal megemelkedett, a halálos kimenetelű és a koponyán belüli vérzések gyakorisága hasonló maradt. A COMPASS adatainak további elemzése kimutatta, hogy a szív- és érrendszeri eredetű halálozás, a stroke, a szívinfarktus, a halálos kimenetelű vagy egy kritikus szervet érintő, tüneteket mutató vérzés az aszpirint önmagában szedő betegeknél tapasztalt 6%-os gyakoriságról a kombinált, aszpirin-alacsony dózisú rivaroxaban csoportban 4,7%-ra csökkent.

Amennyiben a standard lipidszint-csökkentő terápia nem éri el a célját, az adott sztatint egyéb lipidszint-csökkentő szerekkel helyettesítik vagy kombinálják. Az IMPROVE-IT vizsgálatban a szimvasztatin mellett adagolt ezetimib a kórházi ellátást és revaszkularizációt igénylő instabil angina esetén az LDL-koleszterinszintjét és a MACE összetett kockázatát szignifikánsan hatékonyabban csökkentette. A sztatinokra intoleranciát vagy nem megfelelő választ mutató, különösen a nagyon magas szív- és érrendszeri kockázattal vagy familiáris hiperkoleszterinémiával diagnosztizált betegek vizsgálatainak metaanalízisei a kiegészítő terápiaként alkalmazott alirocumab és evolocumab – PCSK9 szerin-proteáz elleni monoklonális ellenanyagok – hatásosságát és biztonságosságát támasztják alá. Alkalmazásuk az LDL-koleszterinszintet, a szívinfarktus és a stroke kockázatát, valamint a koronária-revaszkularizációs beavatkozások szükségességét szignifikáns mértékben csökkenti.

A CANTOS fázis III vizsgálatban a korábban szívinfarktust átélt, illetve folyamatosan fennálló gyulladásos válasszal jellemzett betegeknél a canakinumab – egy IL-1β elleni gyulladásgátló szer – a nagy érzékenységű C-reaktív protein (hs-CRP) szintjét és a visszatérő szív- és érrendszeri események kockázatát szignifikánsan csökkentette. A fertőzések kockázata megnőtt, de a bármely okból bekövetkező halálozás aránya nem változott.

A MACE kockázatát továbbá számos antidiabetikum – így az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az empagliflozin, a LEADER vizsgálatban a liraglutid, illetve a SUSTAIN-6 vizsgálatban a semaglutid – csökkentette sikeresen.

A nem kívánt események kockázatcsökkentése céljából az új – lipidszint-csökkentő, gyulladásmoduláló, illetve kombinált antitrombotikus – szekunder prevenciós stratégiák alkalmazása mellett a jövőben – akár új képalkotó eljárások segítségével a legmagasabb kockázatú plakk-altípusok beazonosítása, akár a vaszkuláris betegség új szisztémás biomarkereinek használata révén – a legmagasabb szív- és érrendszeri kockázatú betegek még pontosabb jellemzése a cél. A legfrissebb kutatási eredmények bizonyítják, hogy a krónikus érrendszeri kockázat módosítható, és hogy a legmagasabb kockázati csoportba sorolt betegeknél az ilyen kockázati tényezők menedzselésében használt legújabb megközelítések klinikai jelentőségű javulást hozhatnak.

Forrás: Fox KAA, Metra M, Morais J, Atar D. The myth of 'stable' coronary artery disease. Nat Rev Cardiol. 2019 Jul 29. doi: 10.1038/s41569-019-0233-y. Review.