Skizofrénia: ideje átgondolni a fenntartó kezelés létjogosultságát?

A közlemény főbb megállapításai

• A hosszú távú antipszichotikus kezelést illetően skizofrén betegek esetén kevés evidencia szintű vizsgálattal rendelkezünk, és ezek nem foglalkoznak a terápia felfüggesztését követő mellékhatások elemzésével.

• Újabb evidenciák szerint az antipszichotikumok alkalmazása számos súlyos mellékhatást is okozhat, mint pl. csökkentik az agyi térfogatot.

• Az első, valóban hosszú távú nyomon követéssel járó randomizált vizsgálat eredményei szerint az első pszichotikus epizódot követő antipszichotikus kezelés fokozatos redukciója majd abbahagyása mellett a 7 éves nyomon követés esetén jobb eredmények születtek, mint a folyamatos fenntartó kezelésen lévő betegcsoportban, és a relapszusok száma sem volt magasabb.

• További hosszú távú nyomon követéssel járó vizsgálatok szükségesek kiújulásokkal járó pszichózisok esetén a klinikai kimenetel értékelésére, az antipszichotikus kezelés reális terápiás alternatíváinak megtalálására.

Skizofrénia és egyéb rekurrens pszichotikus zavarok diagnózisa esetén irányelv szerinti norma jelenleg a hosszú távú antipszichotikus kezelés, a múlt század 60-as évei óta. Újabb brit adatok szerin a pszichiátriai szakrendeléseket felkereső skizofréniás betegek 97,5%-a legalább egy antipszichotikus szert kap orvosától. A gyakorlat azon a kutatási eredményen alapult, hogy a folyamatos antipszichotikus kezelés csökkenti a relapszusok kialakulásának kockázatát. Ez az evidencia azonban nem nyilvánvaló, és egyéb adatok tanúsága szerint a hosszú távú antipszichotikus kezelés rontja a szociális funkciókat. Ideje tehát megvizsgálni, hogy milyen értelemben „üdvözítő” a hosszú távú antipszichotikus kezelés, és aranyszabály-e skizofrénia és hasonló pszichotikus zavarok esetén, hogy ez legyen a kezelés egyetlen módja.

A fenntartó terápia evidenciái

Az ezzel kapcsolatos evidenciák olyan vizsgálatokból származnak, ahol a hosszú távú antipszichotikus kezelést annak felfüggesztésével vetették össze. Másképpen: az antipszichotikummal stabilizált betegek egy része folytatta a kezelést, másik része a továbbiakban aktív szer helyett placebot kapott. A vizsgálatok eredményei szerint a „nem kezeltek” körében több volt a tünet, amelyet relapszusként értékeltek. Számos szakértő azonban rámutat e következtetés gyengeségeire.

1. Az antipszichotikumok – mint bármely más gyógyszercsoport – annak elhagyása esetén elvonási tüneteket okozhatnak. Ezek interpretációja közel nem tökéletes… E betegek igen érzékenyek a specifikusan elvonási tünetnek minősülő agitatio, szorongás iránt, amelyeket – tévesen – relapszusnak tüntetnek fel. Ezt kissé nehezíti az a tény, hogy a relapszusnak nincsenek konszenzus-kritériumai. Számos vizsgálat a klinikai döntéshozatalra apellál, mások a mérőskálák kicsiny változásaira. Ezek általában nem specifikus tünetek, mint az említett agitatio vagy ellenséges érzület, amelyek viszont egyszerűen az antipszichotikus szer elvonásából fakadó élettani következmények.

2. Csekélyszámú vizsgálat határoz meg kifejezetten pozitív pszichotikus tüneteket. Bár az elvonási tünetek rövidebb ideig tartanak mint egy valódi relapszus, ezek természetéről keveset tudunk. Elképzelhető, hogy hogy hosszú távú kezelés esetén ezek is hosszabb időre terjednek ki.

3. Az antipszichotikumok elvonása olyan esetekben is lehet „pszichogén” amikor korábban pszichés epizóddal nem rendelkező személynél pszichotikus epizódot robbantottak ki (!). Egy példa: clozapine vizsgálatok tanúsága szerint a clozapine elhagyását követően súlyosabb pszichotikus állapot alakul ki, mint a terápia előtt volt… A clozapine rövidebb t1/2 értéke erre magyarázatul szolgálhat, de a jelenség más antipszichotikumoknál is észlelhető.

Így látjuk, hogy az antipszichotikus kezelés felfüggesztése részben vagy egészben az elvonási tünetekhez társítható, nem igazolódik a fenntartó kezelés indokoltsága. További probléma, hogy ezek a vizsgálatok elsősorban végpontként a relapszusra koncentrálnak, sokkal kevésbe a szociális működés, az életminőség, munka-teljesítmény, agresszív viselkedés, erőszakosság kérdésköreire. Egy újabb metaanalízis szerint összesen 3 (!) vizsgálat ismeretes jelenleg, amely az életminőségre irányul. Előnyösebben bizonyult a fenntartó kezelés, de a leghosszabb vizsgálat sem tartott 8 hónapnál tovább.

Keveset tudunk arról is, milyen a kockázati viszony, arány a relapszust és más klinikai kimeneteleket illetően. Ha pl. a relapszus nem súlyos, a gyógyszer mellékhatásai viszont fogyatékot okoznak, a beteg úgy értékelheti mindezt, hogy megéri inkább a relapszust átélni. Egyes szakértők szerint a relapszus a lehető legrosszabb klinikai kimenetel, de a felfüggesztéssel járó vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a tünetek a gyógyszer visszaállításakor „normál” szintjükre rendeződnek vissza. A relapszusok neurotoxikus hatása klinikai és neurobiológiai értelemben nem nyert megerősítést.
Az egy éven túli klinikai vizsgálatok szerint a relapszusok számának különbsége a kezelt, illetve kezelést megszakító csoportok között hosszabb távon kiegyenlítődik.

A hosszú távú kezelés mellékhatásai

Itt néhány közismert mellékhatásra utalunk, mint a tardiv dyskinesia. Ez a neurológiai állapot nem csak akaratlan mozgásokkal jár, de károsodik a kognitív működés is. Újabb eredmények szerint évente az antipszichotikummal kezelt betegek 4-5%-ánál fordul elő. Újabb állatkísérletes és humán adatok azonban azt is feltárták, hogy a hosszú távú kezelés csökkentheti az agy tömegét, térfogatát. Nem világos, hogy ennek mi a klinikai jelentősége, de a vizsgálatok arra utalnak, hogy kisebb agytérfogat mellett romlik a kognitív készség is.

Ismert az antipszichotikumok kardiotoxikus hatása, hirtelen szívhalált is kiválthatnak. A legtöbb antipszichotikum testtömegnövelő hatású, egyesek akár extrém mértékben, de emelik a glukóz- és lipidszintet, diabetest okozhatnak. A metabolikus zavarok viszonylag rövid idő alatt beállhatnak és irreverzibilisek is lehetnek. Egyéb jellemző mellékhatás pl. az érzelmi tompultság és a szexuális diszfunkció.

Mi lehet az antipszichotikus terápia jövője?

Az egynél több pszichotikus epizódot átélő betegeknél definitív indikáció a hosszú távú fenntartó kezelés. Kevés azonban az utalás arra, mikor lehet – ha egyáltalán – abbahagyni a gyógyszeres kezelést. Számos beteg ezt nem tartja elfogadhatónak, és akár önkényesen is, egyszer csak abbahagyja a gyógyszerszedést. Mindez pszichés támogatás nélkül veszélyes út, és relapszusokhoz vezethet.

Ugyanakkor a klinikai vizsgálatok nem nyújtanak megbízható adatokat a hosszú távú antipszichotikus kezelés hasznáról, előnyeiről. Kérdéses, hogy érinti mindez a betegek funkcionalitását hosszú távon. Egyre több az evidencia, hogy a hosszú távú kezelés súlyos fogyatékkal járó mellékhatásokhoz vezethet.

A kép meglehetősen heterogén, és kevés tény támasztja alá a sikeres terápia-felfüggesztést is. A kutatás nemigen tud különbséget tenni a „javult” és az epizódok között „tünetmentes” állapot között. Az előző eset arra utal, hogy a kezelés elsősorban a relapszusok megelőzésére irányul, míg a másik szerint a kezelés egyfajta tünetkontrollt ér el a profilaktikus hatás mellett- vagy helyett. Ez más megközelítés, hiszen teljes körű javulás „gyógyulás” esetén a mellékhatások szociális és neuropszichológiai negatívumai sokkal jelentősebbek lehetnek, mint olyan betegeknél, akik bizonyos – enyhébb – fogyatékkal bírnak folyamatosan fennálló tünetek mellett.

1976-ban két vezető pszichiáter úgy vélekedett, hogy minden krónikus skizofrén beteg megérdemelne egy olyan klinikai vizsgálatot, ahol megvizsgálnák a gyógyszermentes lét előnyös sajátságait is… Nos, lehet, hogy meg kellene gondolnunk ezt a lehetőséget, most 2015-ben???

Irodalom

1. Rossler W, Salize HJ, van Os J, Riecher-Rossler A. Size of burden of schizophrenia and psychotic disorders. Eur Neuropsychopharmacol 2005 Aug;15(4):399–409. pmid:15925493 doi: 10.1016/j.euroneuro.2005.04.009
2. Wu EQ, Birnbaum HG, Shi L, Ball DE, Kessler RC, Moulis M, et al. The economic burden of schizophrenia in the United States in 2002. J Clin Psychiatry 2005 Sep;66(9):1122–9. pmid:16187769 doi: 10.4088/jcp.v66n0906
3. Wiersma D, Wanderling J, Dragomirecka E, Ganev K, Harrison G, an der HW, et al. Social disability in schizophrenia: its development and prediction over 15 years in incidence cohorts in six European centres. Psychol Med 2000 Sep;30(5):1155–67. pmid:12027051 doi: 10.1017/s0033291799002627

4. CRANE GE. Clinical psychopharmacology in its 20th year. Late, unanticipated effects of neuroleptics may limit their use in psychiatry. Science 1973 Jul 13;181(4095):124–8. pmid:4711733 doi: 10.1126/science.181.4095.124
5. Royal College of Psychiatrists. Report of the Second Round of the National Audit of Schizophrenia (NAS) 2014. London: Healthcare Quality Improvement Partnership; 2014.
6. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in Remitted First-Episode Psychosis at 7 Years of Follow-up of an Early Dose Reduction/Discontinuation or Maintenance Treatment Strategy: Long-term Follow-up of a 2-Year Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2013 Jul 3. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.19
7. Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Do all schizophrenia patients need antipsychotic treatment continuously throughout their lifetime? A 20-year longitudinal study. Psychol Med 2012 Feb 17;1–11. doi: 10.1017/s0033291712000220
8. Baldessarini RJ, Viguera AC. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1995 Mar;52(3):189–92. pmid:7872842 doi: 10.1001/archpsyc.1995.03950150021002
9. Leucht S, Heres S, Hamann J, Kane JM. Methodological issues in current antipsychotic drug trials. Schizophr Bull 2008 Mar;34(2):275–85. doi: 10.1093/schbul/sbm159. pmid:18234700
10. Whitaker R. Anatomy of an Epidemic. New York: Crown Publishers; 2010.
11. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012 Jun 2;379(9831):2063–71. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60239-6. pmid:22560607
12. Belaise C, Gatti A, Chouinard VA, Chouinard G. Patient online report of selective serotonin reuptake inhibitor-induced persistent postwithdrawal anxiety and mood disorders. Psychother Psychosom 2012;81(6):386–8. doi: 10.1159/000341178. pmid:22964821
13. Cundall RL, Brooks PW, Murray LG. A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective disorders. Psychol Med 1972 Aug;2(3):308–11. pmid:4562449 doi: 10.1017/s0033291700042616
14. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991 Dec;48(12):1082–8. pmid:1845226 doi: 10.1001/archpsyc.1991.01810360046007
15. Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD, van Kammen DP, Tohen M. Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry 1997 Jan;54(1):49–55. pmid:9006400 doi: 10.1001/archpsyc.1997.01830130055011
16. Lu ML, Pan JJ, Teng HW, Su KP, Shen WW. Metoclopramide-induced supersensitivity psychosis. Ann Pharmacother 2002 Sep;36(9):1387–90. pmid:12196057 doi: 10.1345/1542-6270(2002)036<1387:misp>2.0.co;2
17. Diamond BI, Borison RL. Basic and clinical studies of neuroleptic-induced supersensitivity psychosis and dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1986;22(3):900–5. pmid:2879312
18. Borison RL, Diamond BI, Sinha D, Gupta RP, Ajiboye PA. Clozapine withdrawal rebound psychosis. Psychopharmacol Bull 1988;24(2):260–3. pmid:3212159
19. Moncrieff J. Does antipsychotic withdrawal provoke psychosis? Review of the literature on rapid onset psychosis (supersensitivity psychosis) and withdrawal-related relapse. Acta Psychiatr Scand 2006 Jul;114(1):3–13. pmid:16774655 doi: 10.1111/j.1600-0447.2006.00787.x
20. Lieberman JA, Koreen AR, Chakos M, Sheitman B, Woerner M, Alvir JM, et al. Factors influencing treatment response and outcome of first-episode schizophrenia: implications for understanding the pathophysiology of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1996;57 Suppl 9:5–9. pmid:8823344 doi: 10.1001/archpsyc.56.3.241
21. Gilbert PL, Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV. Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. A review of the literature. Arch Gen Psychiatry 1995 Mar;52(3):173–88. pmid:7872841 doi: 10.1001/archpsyc.1995.03950150005001
22. Emsley R, Nuamah I, Hough D, Gopal S. Treatment response after relapse in a placebo-controlled maintenance trial in schizophrenia. Schizophr Res 2012 Jun;138(1):29–34. doi: 10.1016/j.schres.2012.02.030. pmid:22446143
23. Moncrieff J. Questioning the 'neuroprotective' hypothesis: does drug treatment prevent brain damage in early psychosis or schizophrenia? Br J Psychiatry 2011 Feb;198(2):85–7. doi: 10.1192/bjp.bp.110.085795. pmid:21282776
24. Zipursky RB, Reilly TJ, Murray RM. The Myth of Schizophrenia as a Progressive Brain Disease. Schizophr Bull 2012 Dec 7. doi: 10.1093/schbul/sbs135
25. McGlashan TH. Rationale and parameters for medication-free research in psychosis. Schizophr Bull 2006 Apr;32(2):300–2. pmid:16461574 doi: 10.1093/schbul/sbj045
26. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A. Cognitive dysfunction in schizophrenia followed up over 5 years, and its longitudinal relationship to the emergence of tardive dyskinesia. Psychol Med 1990 Nov;20(4):835–42. pmid:1980953 doi: 10.1017/s0033291700036527
27. Correll CU, Schenk EM. Tardive dyskinesia and new antipsychotics. Curr Opin Psychiatry 2008 Mar;21(2):151–6. doi: 10.1097/YCO.0b013e3282f53132. pmid:18332662
28. Woods SW, Morgenstern H, Saksa JR, Walsh BC, Sullivan MC, Money R, et al. Incidence of tardive dyskinesia with atypical versus conventional antipsychotic medications: a prospective cohort study. J Clin Psychiatry 2010 Apr;71(4):463–74. doi: 10.4088/JCP.07m03890yel. pmid:20156410
29. Kim J, Macmaster E, Schwartz TL. Tardive dyskinesia in patients treated with atypical antipsychotics: case series and brief review of etiologic and treatment considerations. Drugs Context 2014;3:212259. doi: 10.7573/dic.212259. pmid:24744806
30. Ryu S, Yoo JH, Kim JH, Choi JS, Baek JH, Ha K, et al. Tardive dyskinesia and tardive dystonia with second-generation antipsychotics in non-elderly schizophrenic patients unexposed to first-generation antipsychotics: a cross-sectional and retrospective study. J Clin Psychopharmacol 2015 Feb;35(1):13–21. doi: 10.1097/JCP.0000000000000250. pmid:25485636
31. Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA. The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys. Neuropsychopharmacology 2005 Sep;30(9):1649–61. pmid:15756305 doi: 10.1038/sj.npp.1300710
32. Fusar-Poli P, Smieskova R, Kempton MJ, Ho BC, Andreasen NC, Borgwardt S. Progressive brain changes in schizophrenia related to antipsychotic treatment? A meta-analysis of longitudinal mri studies. Neurosci Biobehav Rev 2013 Jun 13. doi: 10.1016/j.neubiorev.2013.06.001
33. Moncrieff J, Leo J. A systematic review of the effects of antipsychotic drugs on brain volume. Psychol Med 2010 Jan 20;1–14. doi: 10.1017/s0033291709992297
34. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009 Jan 15;360(3):225–35. doi: 10.1056/NEJMoa0806994. pmid:19144938
35. Murray-Thomas T, Jones ME, Patel D, Brunner E, Shatapathy CC, Motsko S, et al. Risk of mortality (including sudden cardiac death) and major cardiovascular events in atypical and typical antipsychotic users: a study with the general practice research database. Cardiovasc Psychiatry Neurol 2013;2013:247486. doi: 10.1155/2013/247486. pmid:24455199
36. Joukamaa M, Heliovaara M, Knekt P, Aromaa A, Raitasalo R, Lehtinen V. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. Br J Psychiatry 2006 Feb;188:122–7. pmid:16449697 doi: 10.1192/bjp.188.2.122
37. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009 Aug 22;374(9690):620–7. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60742-X. pmid:19595447
38. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S, Hunger H, Schmid F, Lobos CA, et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2010 Nov;123(2–3):225–33. doi: 10.1016/j.schres.2010.07.012. pmid:20692814
39. Pringsheim T, Lam D, Ching H, Patten S. Metabolic and neurological complications of second-generation antipsychotic use in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Saf 2011 Aug 1;34(8):651–68. doi: 10.2165/11592020-000000000-00000. pmid:21751826
40. Albaugh VL, Singareddy R, Mauger D, Lynch CJ. A double blind, placebo-controlled, randomized crossover study of the acute metabolic effects of olanzapine in healthy volunteers. PLoS One 2011;6(8):e22662. doi: 10.1371/journal.pone.0022662. pmid:21857944
41. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J Med 2002 Jan 3;346(1):16–22. pmid:11777998 doi: 10.1056/nejmoa002028
42. Chan HY, Chen CH, Chen JJ, Sun HJ, Chiu HJ, Chang CJ. A comparison of risperidone and olanzapine for schizophrenia patients intolerance of neuroleptic-induced extra-pyramidal syndromes. Journal of the European College of Neuropsychopharmacology 2003;13:S316. doi: 10.1016/s0924-977x(03)92037-2
43. Moncrieff J, Cohen D, Mason JP. The subjective experience of taking antipsychotic medication: a content analysis of Internet data. Acta Psychiatr Scand 2009 Aug;120(2):102–11. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01356.x. pmid:19222405
44. Barbui C, Nose M, Bindman J, Schene A, Becker T, Mazzi MA, et al. Sex differences in the subjective tolerability of antipsychotic drugs. J Clin Psychopharmacol 2005 Dec;25(6):521–6. pmid:16282831 doi: 10.1097/01.jcp.0000185423.15891.02
45. Harrow M, Jobe TH. Factors involved in outcome and recovery in schizophrenia patients not on antipsychotic medications: a 15-year multifollow-up study. J Nerv Ment Dis 2007 May;195(5):406–14. pmid:17502806
46. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ, Knegtering R, Wiersma D. Guided discontinuation versus maintenance treatment in remitted first-episode psychosis: relapse rates and functional outcome. J Clin Psychiatry 2007 May;68(5):654–61. pmid:17503973 doi: 10.4088/jcp.v68n0502
47. Faber G, Smid HG, Van Gool AR, Wunderink L, Wiersma D, van den Bosch RJ. Neurocognition and recovery in first episode psychosis. Psychiatry Res 2011 Jun 30;188(1):1–6. doi: 10.1016/j.psychres.2010.11.010. pmid:21122926
48. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009 Nov 14;374(9702):1677–86. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61457-4. pmid:19878986
49. BARI investigators. The final 10-year follow-up results from the BARI randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007 Apr 17;49(15):1600–6. pmid:17433949 doi: 10.1016/j.jacc.2006.11.048
50. Gardos G, Cole JO. Maintenance antipsychotic therapy: is the cure worse than the disease? Am J Psychiatry 1976 Jan;133(1):32–6. pmid:2021 doi: 10.1176/ajp.133.1.32

http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001861